Response-adaptierte Therapie mit Copanlisib und Rituximab bei unbehandeltem follikulärem Lymphom

• EINSCHLUSSKRITERIEN:
• Die Patienten müssen eine bestätigte histologische Diagnose von FL, Grad 1-2 oder 3a, gemäß den Kriterien haben, die von der neuesten Version des Klassifizierungssystems der Weltgesundheitsorganisation (WHO) festgelegt wurden. Die pathologische Diagnose muss vom Labor für Pathologie, NCI, bestätigt werden
• Krankheit im Stadium II-IV. HINWEIS: Patienten mit FL im Stadium I, die mit Strahlentherapie behandelt wurden und anschließend einen Rückfall erlitten haben, sind geeignet.
• Keine vorherige systemische Behandlung von FL mit Chemotherapie, zielgerichteter niedermolekularer Therapie oder monoklonaler Antikörpertherapie vor der ersten Dosis der Copanlisib-Behandlung. Die Patienten haben möglicherweise zuvor nur eine Strahlentherapie erhalten; Die Strahlentherapie muss > 12 Wochen vor der ersten Copanlisib-Dosis abgeschlossen sein. HINWEIS: Die vorherige kurzzeitige (weniger als oder gleich 7 Tage) Anwendung von Kortikosteroiden bei akuten medizinischen Komplikationen im Zusammenhang mit Stellen mit FL-Beteiligung ist zulässig.

• Die Patienten müssen die Standardkriterien für die Einleitung einer systemischen Therapie erfüllen, was durch das Vorhandensein eines der folgenden nachgewiesen wird:

  • Entwicklung von symptomatisch vergrößerten Lymphknoten oder Milz
  • Entwicklung von B-Symptomen (Fieber, Nachtschweiß, Gewichtsverlust) oder starkem Juckreiz
  • Entwicklung signifikanter seröser Pleura- oder Perikardergüsse (kleine Ergüsse, die nur auf CT-Scans zu sehen sind, sind keine Indikation für eine systemische Therapie)
  • Entwicklung eines Knochenmarkversagens als Folge der Beteiligung von FL und nicht auf andere Ursachen zurückzuführen; Dies würde sich als Hgb < 9 g/dl, absolute Neutrophilenzahl < 1 x 10^9/l oder Thrombozytenzahl < 75 x 10^9/l manifestieren
  • Kritische Organbeteiligung, Organkompression (z. B. Ureterobstruktion oder Epiduralkompression) oder erhebliches Risiko zukünftiger Organkompressionen
  • Vergrößerung der Lymphknoten auf CT-Scans, was auf ein Fortschreiten der Krankheit von früheren CT-Scans hinweist
• Ausreichendes Gewebe aus diagnostischer Biopsie; formalinfixierter Gewebeblock oder 20 Objektträger einer Tumorprobe (archiviert oder frisch) müssen für die Durchführung korrelativer Studien verfügbar sein
• Am Tag der Unterzeichnung der Einverständniserklärung mindestens 8 Jahre alt sein. HINWEIS: Da derzeit keine Dosierungs- oder Nebenwirkungsdaten zur Anwendung von (Copanlisib) bei Patienten unter 18 Jahren verfügbar sind, sind Kinder von dieser Studie ausgeschlossen
• ECOG-Leistungsstatus 0-2

• Angemessene Organfunktion, nachgewiesen durch die folgenden Laborparameter:

  • Absolute Neutrophilenzahl (ANC): >= 1.500 /mm^3 (außer aufgrund einer Beteiligung durch ein Lymphom oder eine gutartige ethnische Neutropenie)
  • Thrombozyten: >=75.000 / µL (außer bei Beteiligung eines Lymphoms; Transfusionen nicht erlaubt)
  • Hämoglobin: >= 8 g/dL (Transfusionen erlaubt)
  • Nierenfunktion: Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) >= 40 ml/min/1,73 m^2, geschätzt durch die abgekürzte Formel „Modification of Diet in Renal Disease“ (MDRD). Wenn der Zielwert nicht erreicht wird, kann eine 24-Stunden-Urin-Kreatinin-Clearance zur direkten Messung verwendet werden.
  • Gesamtbilirubin im Serum: weniger als oder gleich 1,5 x ULN ODER (< 3 x ULN für Patienten mit Gilbert-Syndrom, Patienten mit Cholestase aufgrund von kompressiven Adenopathien des Leberhilus oder dokumentierter Leberbeteiligung oder mit Gallenobstruktion aufgrund eines Lymphoms)
  • AST (SGOT) und ALT (SGPT): weniger als oder gleich 2,5 x ULN (weniger als oder gleich 5 x ULN für Patienten mit Leberbeteiligung durch Lymphom)
  • Lipase: kleiner oder gleich 1,5 x ULN
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer müssen zustimmen, bei sexueller Aktivität eine wirksame Verhütung anzuwenden. Dies gilt für den Zeitraum zwischen Unterzeichnung der Einwilligungserklärung und 6 Monate (180 Tage) für WOCBP und für Männer nach der letzten Gabe des Studienmedikaments. HINWEIS: Eine Frau gilt als gebärfähig (d. h. fruchtbar) nach der Menarche und bis zur Postmenopause, es sei denn, sie ist dauerhaft steril. Permanente Sterilisationsverfahren schließen Hysterektomie, bilaterale Salpingektomie und bilaterale Oophorektomie ein, sind aber nicht darauf beschränkt. Ein postmenopausaler Zustand ist definiert als keine Menstruation für ununterbrochene 12 Monate ohne alternative medizinische Ursache. Ein hoher Spiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) im postmenopausalen Bereich kann verwendet werden, um einen postmenopausalen Zustand bei Frauen zu bestätigen, die keine hormonelle Empfängnisverhütung oder Hormonersatztherapie anwenden. Der Prüfarzt oder ein benannter Mitarbeiter wird gebeten, die Patientin zu beraten, wie eine hochwirksame Empfängnisverhütung erreicht werden kann (Versagensrate von weniger als 1 %), z. vasektomierter Partner und sexuelle Abstinenz. Die Verwendung von Kondomen durch männliche Patienten ist erforderlich, es sei denn, die Partnerin ist dauerhaft unfruchtbar.
• Fähigkeit des Patienten zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Bekannte lymphomatöse Beteiligung des Zentralnervensystems
• Vorgeschichte eines bekannten primären oder erworbenen Immunschwächesyndroms (z. B. HIV)
• CMV-PCR zu Studienbeginn positiv
• Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HbsAg) oder Core-Antikörper (HbcAb) positiv mit einem positiven Hep-B-DNA-Quantitative-, HBV-Viruslast-Ergebnis.

HINWEIS: Probanden mit positiver Hepatitis-B-Serologie (HbsAg oder HbcAb) können in die Studie aufgenommen werden, aber sie müssen vor der Aufnahme ein negatives Ergebnis der quantitativen Hep-B-DNA und der HBV-Viruslast haben.

• Unkontrollierte interkurrente Erkrankungen, einschließlich, aber nicht beschränkt auf die folgenden, die die Interpretation der Ergebnisse einschränken oder das Risiko für den Patienten nach Ermessen des Prüfarztes erhöhen könnten:

  • Aktive Autoimmunerkrankung, die in den letzten 12 Monaten eine systemische Behandlung erforderte (d. h. unter Verwendung von krankheitsmodifizierenden Mitteln, Kortikosteroiden oder immunsuppressiven Arzneimitteln). HINWEIS: Eine Ersatztherapie (z. B. Thyroxin, Insulin oder eine physiologische Kortikosteroid-Ersatztherapie bei Nebennieren- oder Hypophyseninsuffizienz usw.) wird nicht als Form der systemischen Behandlung betrachtet.
  • Vorgeschichte einer (nicht infektiösen) Pneumonitis, die Steroide erforderte, Anzeichen einer interstitiellen Lungenerkrankung oder einer aktiven, nicht infektiösen Pneumonitis.
  • Aktive Hepatitis-C-Infektion. HINWEIS: Probanden, die positiv auf Hepatitis-C-Antikörper sind, müssen vor der Registrierung ein negatives HCV-PCR-Ergebnis haben. Diejenigen mit einer positiven PCR für Hepatitis C sind ausgeschlossen.
  • Herzinsuffizienz > Klasse 2 der New York Heart Association (NYHA).
  • Instabile Angina pectoris
  • Myokardinfarkt in den letzten 6 Monaten
  • Unkontrollierter Bluthochdruck trotz optimaler medizinischer Behandlung
  • Arterielle thromboembolische Ereignisse wie Schlaganfall (einschließlich transitorischer ischämischer Attacken) in den letzten 3 Monaten
  • Unkontrollierter Typ-I- oder -II-Diabetes trotz optimaler medizinischer Behandlung
  • Jeder zweite maligne Tumor, der eine aktive systemische Therapie erfordert
  • Bekannte psychische oder körperliche Erkrankung, die die Zusammenarbeit mit den Anforderungen der Studie beeinträchtigen oder die Ergebnisse oder die Interpretation der Ergebnisse der Studie verfälschen und nach Ansicht des behandelnden Prüfarztes den Patienten für die Teilnahme an der Studie ungeeignet machen würde.
• Verpflichtung zur Fortsetzung der Einnahme der ausgeschlossenen Medikamente
• Organkompromittierung, die nach Meinung des PI eine sofortige zytoreduktive Therapie erforderlich macht
• Schwangere oder stillende Patienten. Bei Frauen im gebärfähigen Alter muss spätestens 7 Tage vor Behandlungsbeginn ein Serum-Schwangerschaftstest durchgeführt und ein negatives Ergebnis vor Behandlungsbeginn dokumentiert werden
• Größerer chirurgischer Eingriff oder signifikante traumatische Verletzung (nach Einschätzung des Prüfarztes) innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Behandlung oder sich von schwerwiegenden Nebenwirkungen nicht erholt haben, offene Biopsie innerhalb von 7 Tagen vor Beginn der Behandlung