Terapia adaptada a la respuesta con copanlisib y rituximab en linfoma folicular no tratado

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:
• Los pacientes deben tener un diagnóstico histológico confirmado de LF, grado 1-2 o 3a, según los criterios establecidos por la versión más reciente del sistema de clasificación de la Organización Mundial de la Salud (OMS). El diagnóstico patológico debe ser confirmado por el Laboratorio de Patología, NCI
• Enfermedad en estadio II-IV. NOTA: Los pacientes con FL en etapa I que han sido tratados con radioterapia y posteriormente han recaído son elegibles.
• Sin tratamiento sistémico previo para FL con quimioterapia, terapia de molécula pequeña dirigida o terapia con anticuerpos monoclonales antes de la primera dosis de tratamiento con copanlisib. Los pacientes pueden haber recibido radioterapia previa solamente; la radioterapia debe haberse completado >12 semanas antes de la primera dosis de copanlisib. NOTA: Se permite el uso previo a corto plazo (menor o igual a 7 días) de corticosteroides para complicaciones médicas agudas relacionadas con sitios de afectación de FL.

• Los pacientes deben cumplir con los criterios estándar para el inicio de la terapia sistémica como lo demuestra la presencia de uno de los siguientes:

  • Desarrollo de ganglios linfáticos agrandados sintomáticos o bazo
  • Desarrollo de síntomas B (fiebre, sudores nocturnos, pérdida de peso) o prurito intenso
  • Desarrollo de derrames pleurales o pericárdicos serosos significativos (los derrames pequeños que se observan solo en las tomografías computarizadas no son indicaciones para la terapia sistémica)
  • Desarrollo de insuficiencia de la médula ósea como resultado de la participación de FL y no atribuible a otras causas; esto se manifestaría como Hgb < 9 g/dl, recuento absoluto de neutrófilos < 1 x 10^9/L o recuento de plaquetas < 75 x 10^9/L
  • Compromiso de órganos críticos, compresión de órganos (p. ej., obstrucción ureteral o compresión epidural) o riesgo significativo de futuras compresiones de órganos
  • Aumento del tamaño de los ganglios linfáticos en las tomografías computarizadas que indican progresión de la enfermedad con respecto a tomografías computarizadas anteriores
• Tejido adecuado de biopsia diagnóstica; Se debe disponer de un bloque de tejido fijado con formalina o 20 portaobjetos de muestra tumoral (de archivo o fresca) para realizar estudios correlativos.
• Ser mayor o igual a 8 años cumplidos el día de la firma del consentimiento informado. NOTA: Debido a que actualmente no hay datos de dosificación o eventos adversos disponibles sobre el uso de (copanlisib) en pacientes <18 años de edad, los niños están excluidos de este estudio.
• Estado funcional ECOG 0-2

• Función adecuada del órgano como lo demuestran los siguientes parámetros de laboratorio:

  • Recuento absoluto de neutrófilos (ANC): >= 1500 /mm^3 (a menos que se deba a una afectación por linfoma o neutropenia étnica benigna)
  • Plaquetas: >=75,000 / mcL (a menos que se deba a un linfoma; transfusiones no permitidas)
  • Hemoglobina: >= 8 g/dL (transfusiones permitidas)
  • Función renal: tasa de filtración glomerular (TFG) >= 40 ml/min/1,73 m ^ 2 según lo estimado por la fórmula abreviada de Modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD). Si no está en el objetivo, se puede usar una depuración de creatinina en orina de 24 horas para medir directamente.
  • Bilirrubina sérica total: menor o igual a 1,5 X ULN O (< 3 x ULN para pacientes con síndrome de Gilbert, pacientes con colestasis por adenopatías compresivas del hilio hepático o compromiso hepático documentado o con obstrucción biliar por linfoma)
  • AST (SGOT) y ALT (SGPT): menor o igual a 2,5 x ULN (menor o igual a 5 x ULN para pacientes con compromiso hepático por linfoma)
  • Lipasa: menor o igual a 1,5 x LSN
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos cuando sean sexualmente activos. Esto se aplica al período de tiempo entre la firma del formulario de consentimiento informado y 6 meses (180 días) para WOCBP y para hombres después de la última administración del tratamiento del estudio. NOTA: Una mujer se considera en edad fértil (es decir, fértil), después de la menarquia y hasta la posmenopausia, a menos que esté permanentemente estéril. Los métodos de esterilización permanente incluyen, entre otros, histerectomía, salpingectomía bilateral y ovariectomía bilateral. Un estado posmenopáusico se define como ausencia de menstruación durante 12 meses continuos sin una causa médica alternativa. Se puede usar un nivel alto de hormona estimulante del folículo (FSH) en el rango posmenopáusico para confirmar un estado posmenopáusico en mujeres que no usan anticoncepción hormonal o terapia de reemplazo hormonal. Se solicita al investigador o a un asociado designado que aconseje a la paciente cómo lograr un control de la natalidad altamente efectivo (tasa de falla de menos del 1%), por ejemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberación de hormonas (SIU), oclusión tubárica bilateral, pareja vasectomizada y abstinencia sexual. Se requiere el uso de condones por parte de pacientes masculinos a menos que la pareja femenina sea permanentemente estéril.
• Capacidad del paciente para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Compromiso linfomatoso conocido del sistema nervioso central
• Antecedentes de cualquier síndrome de inmunodeficiencia primaria o adquirida conocida (p. ej., VIH)
• CMV PCR positivo al inicio
• Antígeno de superficie de hepatitis B (HbsAg) o anticuerpo central (HbcAb) positivo con un resultado positivo de carga viral de VHB cuantitativo de ADN de hepatitis B.

NOTA: Los sujetos con serología positiva para hepatitis B (HbsAg o HbcAb) pueden inscribirse en el estudio, pero deben tener un resultado negativo de la carga viral del VHB en la prueba cuantitativa del ADN de la hepatitis B antes de la inscripción.

• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, las siguientes que pueden limitar la interpretación de los resultados o que podrían aumentar el riesgo para el paciente a discreción del investigador:

  • Enfermedad autoinmune activa que ha requerido tratamiento sistémico en los últimos 12 meses (es decir, con el uso de agentes modificadores de la enfermedad, corticosteroides o fármacos inmunosupresores). NOTA: La terapia de reemplazo (p. ej., tiroxina, insulina o terapia de reemplazo con corticosteroides fisiológicos para la insuficiencia suprarrenal o pituitaria, etc.) no se considera una forma de tratamiento sistémico.
  • Antecedentes de neumonitis (no infecciosa) que requirió esteroides, evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa.
  • Infección por hepatitis C activa. NOTA: Los sujetos con anticuerpos contra la hepatitis C positivos deberán tener un resultado negativo de la PCR del VHC antes de la inscripción. Se excluyen aquellos con PCR positiva para hepatitis C.
  • Insuficiencia cardiaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) clase 2
  • angina inestable
  • Infarto de miocardio en los últimos 6 meses
  • Hipertensión no controlada a pesar del manejo médico óptimo
  • Eventos tromboembólicos arteriales como accidente cerebrovascular (incluyendo ataques isquémicos transitorios), en los 3 meses previos
  • Diabetes tipo I o II no controlada a pesar de un tratamiento médico óptimo
  • Cualquier segundo tumor maligno que requiera tratamiento sistémico activo
  • Enfermedad mental o física conocida que interferiría con la cooperación con los requisitos del ensayo o confundiría los resultados o la interpretación de los resultados del ensayo y, en opinión del investigador tratante, haría que el paciente no fuera apto para participar en el estudio.
• Requisito de continuar con cualquiera de los medicamentos que están excluidos
• Compromiso de órganos que, en opinión del PI, requiere terapia citorreductora inmediata
• Pacientes embarazadas o en período de lactancia. Las mujeres en edad fértil deben realizarse una prueba de embarazo en suero un máximo de 7 días antes del inicio del tratamiento, y un resultado negativo debe documentarse antes del inicio del tratamiento.
• Procedimiento quirúrgico mayor o lesión traumática significativa (a juicio del investigador) dentro de los 28 días antes del inicio del tratamiento, o no se ha recuperado de los efectos secundarios importantes, biopsia abierta dentro de los 7 días antes del inicio del tratamiento