Terapia adattata alla risposta con copanlisib e rituximab nel linfoma follicolare non trattato

• CRITERIO DI INCLUSIONE:
• I pazienti devono avere una diagnosi istologica confermata di FL, grado 1-2 o 3a, secondo i criteri stabiliti dalla più recente versione del sistema di classificazione dell'Organizzazione Mondiale della Sanità (OMS). La diagnosi patologica deve essere confermata dal Laboratorio di Patologia, NCI
• Malattia di stadio II-IV. NOTA: I pazienti con FL stadio I che sono stati trattati con radioterapia e successivamente sono ricaduti sono idonei.
• Nessun precedente trattamento sistemico per FL con chemioterapia, terapia mirata a piccole molecole o terapia con anticorpi monoclonali prima della prima dose di trattamento con copanlisib. I pazienti possono aver ricevuto solo radioterapia precedente; la radioterapia deve essere stata completata >12 settimane prima della prima dose di copanlisib. NOTA: è consentito l'uso precedente a breve termine (inferiore o uguale a 7 giorni) di corticosteroidi per complicanze mediche acute correlate ai siti di coinvolgimento FL.

• I pazienti devono soddisfare i criteri standard per l'inizio della terapia sistemica come evidenziato dalla presenza di uno dei seguenti:

  • Sviluppo di linfonodi o milza ingrossati sintomatici
  • Sviluppo dei sintomi B (febbre, sudorazione notturna, perdita di peso) o prurito grave
  • Sviluppo di significativi versamenti pleurici o pericardici sierosi (piccoli versamenti osservati solo su scansioni TC non sono indicazioni per la terapia sistemica)
  • Sviluppo di insufficienza del midollo osseo a seguito del coinvolgimento di FL e non attribuibile ad altre cause; ciò si manifesterebbe come Hgb < 9 g/dl, conta assoluta dei neutrofili < 1 x 10^9/L o conta piastrinica < 75 x 10^9/L
  • Coinvolgimento di organi critici, compressione d'organo (ad esempio, ostruzione ureterica o compressione epidurale) o rischio significativo di future compressioni d'organo
  • Aumento delle dimensioni dei linfonodi sulle scansioni TC che indicano la progressione della malattia da precedenti scansioni TC
• Tessuto adeguato dalla biopsia diagnostica; devono essere disponibili un blocco di tessuto fissato in formalina o 20 vetrini di campione tumorale (archiviato o fresco) per l'esecuzione di studi correlati
• Avere un'età maggiore o uguale a 8 anni il giorno della firma del consenso informato. NOTA: poiché attualmente non sono disponibili dati sul dosaggio o sugli eventi avversi sull'uso di (copanlisib) in pazienti di età inferiore ai 18 anni, i bambini sono esclusi da questo studio
• Performance status ECOG 0-2

• Adeguata funzionalità degli organi come evidenziato dai seguenti parametri di laboratorio:

  • Conta assoluta dei neutrofili (ANC): >= 1.500 /mm^3 (a meno che non sia dovuta a coinvolgimento di linfoma o neutropenia etnica benigna)
  • Piastrine: >=75.000 / mcL (a meno che non siano dovute a linfoma; trasfusioni non consentite)
  • Emoglobina: >= 8 g/dL (trasfusioni consentite)
  • Funzionalità renale: Velocità di filtrazione glomerulare (VFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2 come stimato dalla formula abbreviata Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se non si raggiunge l'obiettivo, è possibile misurare direttamente la clearance della creatinina nelle urine delle 24 ore.
  • Bilirubina totale sierica: minore o uguale a 1,5 X ULN OPPURE (< 3 x ULN per pazienti con sindrome di Gilbert, pazienti con colestasi dovuta ad adenopatie compressive dell'ilo epatico o coinvolgimento epatico documentato o con ostruzione biliare dovuta a linfoma)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): minore o uguale a 2,5 x ULN (minore o uguale a 5 x ULN per i pazienti con coinvolgimento epatico da linfoma)
  • Lipasi: minore o uguale a 1,5 x ULN
• Le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione efficace quando sono sessualmente attivi. Questo vale per il periodo di tempo tra la firma del modulo di consenso informato e 6 mesi (180 giorni) per WOCBP e per gli uomini dopo l'ultima somministrazione del trattamento in studio. NOTA: una donna è considerata potenzialmente fertile (cioè fertile), dopo il menarca e fino a quando non diventa post-menopausa a meno che non sia permanentemente sterile. I metodi di sterilizzazione permanente includono ma non sono limitati a isterectomia, salpingectomia bilaterale e ovariectomia bilaterale. Uno stato postmenopausale è definito come assenza di mestruazioni per 12 mesi continui senza una causa medica alternativa. Un livello elevato di ormone follicolo-stimolante (FSH) nell'intervallo postmenopausale può essere utilizzato per confermare uno stato postmenopausale nelle donne che non usano la contraccezione ormonale o la terapia ormonale sostitutiva. Lo sperimentatore o un associato designato è invitato a consigliare la paziente su come ottenere un controllo delle nascite altamente efficace (tasso di fallimento inferiore all'1%), ad esempio dispositivo intrauterino (IUD), sistema di rilascio ormonale intrauterino (IUS), occlusione tubarica bilaterale, partner vasectomizzato e astinenza sessuale. L'uso del preservativo da parte dei pazienti di sesso maschile è obbligatorio a meno che la partner non sia permanentemente sterile.
• Capacità di comprensione del paziente e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Coinvolgimento linfomatoso noto del sistema nervoso centrale
• Anamnesi di qualsiasi sindrome da immunodeficienza primaria o acquisita nota (ad es. HIV)
• CMV PCR positivo al basale
• Positivo per l'antigene di superficie dell'epatite B (HbsAg) o per l'anticorpo centrale (HbcAb) con un risultato positivo per la carica virale quantitativa e HBV del DNA dell'epatite B.

NOTA: I soggetti con sierologia positiva per l'epatite B (HbsAg o HbcAb) possono essere arruolati nello studio, ma devono avere un risultato quantitativo del DNA dell'epatite B negativo, carica virale dell'HBV prima dell'arruolamento.

• Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a quanto segue, che possono limitare l'interpretazione dei risultati o che potrebbero aumentare il rischio per il paziente a discrezione dello sperimentatore:

  • Malattia autoimmune attiva che ha richiesto un trattamento sistemico negli ultimi 12 mesi (vale a dire, con l'uso di agenti modificanti la malattia, corticosteroidi o farmaci immunosoppressori). NOTA: la terapia sostitutiva (ad es. tiroxina, insulina o terapia sostitutiva fisiologica con corticosteroidi per insufficienza surrenalica o ipofisaria, ecc.) non è considerata una forma di trattamento sistemico.
  • Storia di polmonite (non infettiva) che ha richiesto steroidi, evidenza di malattia polmonare interstiziale o polmonite attiva non infettiva.
  • Infezione attiva da epatite C. NOTA: i soggetti che sono positivi agli anticorpi dell'epatite C dovranno avere un risultato PCR HCV negativo prima dell'arruolamento. Sono esclusi quelli con una PCR positiva per l'epatite C.
  • Insufficienza cardiaca congestizia > Classe 2 della New York Heart Association (NYHA).
  • Angina instabile
  • Infarto del miocardio negli ultimi 6 mesi
  • Ipertensione incontrollata nonostante una gestione medica ottimale
  • Eventi tromboembolici arteriosi come accidenti cerebrovascolari (inclusi attacchi ischemici transitori), nei 3 mesi precedenti
  • Diabete di tipo I o II non controllato nonostante una gestione medica ottimale
  • Qualsiasi secondo tumore maligno che richieda una terapia sistemica attiva
  • Malattia mentale o fisica nota che interferirebbe con la cooperazione con i requisiti della sperimentazione o confonderebbe i risultati o l'interpretazione dei risultati della sperimentazione e, secondo l'opinione dello sperimentatore curante, renderebbe il paziente inadatto all'ingresso nello studio.
• Obbligo di continuare con uno qualsiasi dei farmaci esclusi
• Compromissione d'organo che, a parere del PI, necessita di immediata terapia citoriduttiva
• Pazienti in gravidanza o in allattamento. Le donne in età fertile devono sottoporsi a un test di gravidanza su siero eseguito al massimo 7 giorni prima dell'inizio del trattamento e un risultato negativo deve essere documentato prima dell'inizio del trattamento
• Procedura chirurgica maggiore o lesione traumatica significativa (a giudizio dello sperimentatore) entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento, o non essersi ripresi dagli effetti collaterali maggiori, biopsia aperta entro 7 giorni prima dell'inizio del trattamento