Terapia Adaptada à Resposta com Copanlisibe e Rituximabe em Linfoma Folicular Não Tratado

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:
• Os pacientes devem ter diagnóstico histológico confirmado de FL, grau 1-2 ou 3a, de acordo com os critérios estabelecidos pela versão mais recente do sistema de classificação da Organização Mundial da Saúde (OMS). O diagnóstico patológico deve ser confirmado pelo Laboratório de Patologia, NCI
• Doença em estágio II-IV. OBSERVAÇÃO: Pacientes com estágio I FL que foram tratados com radioterapia e tiveram subsequente recaída são elegíveis.
• Nenhum tratamento sistêmico anterior para FL com quimioterapia, terapia com moléculas pequenas direcionadas ou terapia com anticorpos monoclonais antes da primeira dose do tratamento com copanlisibe. Os pacientes podem ter recebido apenas radioterapia prévia; a radioterapia deve ter sido concluída >12 semanas antes da primeira dose de copanlisibe. NOTA: É permitido o uso prévio de curto prazo (inferior ou igual a 7 dias) de corticosteróides para complicações médicas agudas relacionadas a locais de envolvimento do FL.

• Os pacientes devem atender aos critérios padrão para o início da terapia sistêmica, conforme evidenciado pela presença de um dos seguintes:

  • Desenvolvimento de linfonodos ou baço aumentados sintomáticos
  • Desenvolvimento de sintomas B (febre, suores noturnos, perda de peso) ou prurido intenso
  • Desenvolvimento de derrames pleurais ou pericárdicos serosos significativos (pequenos derrames observados apenas na TC não são indicações para terapia sistêmica)
  • Desenvolvimento de insuficiência da medula óssea como resultado do envolvimento por FL e não atribuível a outras causas; isso se manifestaria como Hgb < 9 g/dl, contagem absoluta de neutrófilos < 1 x 10^9/L ou contagem de plaquetas < 75 x 10^9/L
  • Envolvimento de órgãos críticos, compressão de órgãos (por exemplo, obstrução ureteral ou compressão epidural) ou risco significativo de futuras compressões de órgãos
  • Aumento no tamanho dos gânglios linfáticos nas tomografias computadorizadas, indicando progressão da doença em tomografias anteriores
• Tecido adequado de biópsia diagnóstica; bloco de tecido fixado em formalina ou 20 lâminas de amostra de tumor (de arquivo ou fresco) devem estar disponíveis para a realização de estudos correlativos
• Ser maior ou igual a 8 anos de idade no dia da assinatura do consentimento informado. NOTA: Como não há dados de dosagem ou eventos adversos atualmente disponíveis sobre o uso de (copanlisibe) em pacientes com menos de 18 anos de idade, as crianças são excluídas deste estudo
• Status de desempenho ECOG 0-2

• Função adequada do órgão, conforme evidenciado pelos seguintes parâmetros laboratoriais:

  • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC): >= 1.500 /mm^3 (a menos que devido a envolvimento por linfoma ou neutropenia étnica benigna)
  • Plaquetas: >=75.000 / mcL (a menos que devido a envolvimento por linfoma; transfusões não permitidas)
  • Hemoglobina: >= 8 g/dL (transfusões permitidas)
  • Função renal: Taxa de filtração glomerular (TFG) >= 40 mL/min/1,73 m^2 conforme estimado pela fórmula abreviada Modification of Diet in Renal Disease (MDRD). Se não estiver no alvo, uma depuração de creatinina na urina de 24 horas pode ser usada para medir diretamente.
  • Bilirrubina total sérica: menor ou igual a 1,5 X LSN OU (< 3 x LSN para pacientes com síndrome de Gilbert, pacientes com colestase devido a adenopatias compressivas do hilo hepático ou envolvimento hepático documentado ou com obstrução biliar devido a linfoma)
  • AST (SGOT) e ALT (SGPT): menor ou igual a 2,5 x LSN (menor ou igual a 5 x LSN para pacientes com envolvimento hepático por linfoma)
  • Lipase: menor ou igual a 1,5 x LSN
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e homens devem concordar em usar métodos contraceptivos eficazes quando sexualmente ativos. Isso se aplica ao período de tempo entre a assinatura do formulário de consentimento informado e 6 meses (180 dias) para WOCBP e para homens após a última administração do tratamento do estudo. NOTA: Uma mulher é considerada com potencial para engravidar, (ou seja, fértil), após a menarca e até a pós-menopausa, a menos que seja permanentemente estéril. Os métodos de esterilização permanente incluem, entre outros, histerectomia, salpingectomia bilateral e ooforectomia bilateral. Um estado pós-menopausa é definido como ausência de menstruação por 12 meses contínuos sem uma causa médica alternativa. Um nível alto de hormônio folículo estimulante (FSH) na faixa pós-menopausa pode ser usado para confirmar um estado pós-menopausa em mulheres que não usam contracepção hormonal ou terapia de reposição hormonal. Solicita-se ao investigador ou a um associado designado que aconselhe a paciente sobre como obter controle de natalidade altamente eficaz (taxa de falha inferior a 1%), por exemplo, dispositivo intrauterino (DIU), sistema intrauterino de liberação de hormônio (SIU), oclusão tubária bilateral, parceiro vasectomizado e abstinência sexual. O uso de preservativos por pacientes do sexo masculino é obrigatório, a menos que a parceira seja permanentemente estéril.
• Capacidade do paciente para entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Envolvimento linfomatoso conhecido do sistema nervoso central
• História de qualquer síndrome de imunodeficiência primária ou adquirida conhecida (por exemplo, HIV)
• CMV PCR positivo na linha de base
• Antígeno de superfície da hepatite B (HbsAg) ou anticorpo central (HbcAb) positivo com um quantitativo de DNA de Hep B positivo, resultado de carga viral de HBV.

OBSERVAÇÃO: Indivíduos com sorologia positiva para hepatite B (HbsAg ou HbcAb) podem ser inscritos no estudo, mas devem ter um quantitativo de DNA Hep B negativo, resultado de carga viral de HBV antes da inscrição.

• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando ao seguinte, que pode limitar a interpretação dos resultados ou que pode aumentar o risco para o paciente, a critério do investigador:

  • Doença autoimune ativa que exigiu tratamento sistêmico nos últimos 12 meses (isto é, com uso de agentes modificadores da doença, corticosteroides ou drogas imunossupressoras). NOTA: A terapia de reposição (por exemplo, tiroxina, insulina ou terapia de reposição fisiológica de corticosteroides para insuficiência adrenal ou pituitária, etc.) não é considerada uma forma de tratamento sistêmico.
  • História de pneumonite (não infecciosa) que exigiu esteroides, evidência de doença pulmonar intersticial ou pneumonite não infecciosa ativa.
  • Infecção ativa por hepatite C. OBSERVAÇÃO: Indivíduos positivos para anticorpos contra hepatite C precisarão ter um resultado negativo de HCV PCR antes da inscrição. Aqueles com PCR positivo para hepatite C são excluídos.
  • Insuficiência cardíaca congestiva > New York Heart Association (NYHA) classe 2
  • angina instável
  • Infarto do miocárdio nos últimos 6 meses
  • Hipertensão não controlada apesar do tratamento médico ideal
  • Eventos tromboembólicos arteriais, como acidente vascular cerebral (incluindo ataques isquêmicos transitórios), nos últimos 3 meses
  • Diabetes tipo I ou II não controlado, apesar do tratamento médico ideal
  • Qualquer segunda malignidade que requeira terapia sistêmica ativa
  • Doença mental ou física conhecida que interferiria na cooperação com os requisitos do estudo ou confundiria os resultados ou a interpretação dos resultados do estudo e, na opinião do investigador responsável, tornaria o paciente inadequado para entrar no estudo.
• Requisito para continuar em qualquer um dos medicamentos que são excluídos
• Comprometimento de órgão que, na opinião do PI, necessita de terapia citorredutora imediata
• Pacientes grávidas ou amamentando. Mulheres com potencial para engravidar devem fazer um teste de gravidez sérico no máximo 7 dias antes do início do tratamento, e um resultado negativo deve ser documentado antes do início do tratamento
• Procedimento cirúrgico importante ou lesão traumática significativa (conforme julgado pelo investigador) dentro de 28 dias antes do início do tratamento, ou não se recuperou de efeitos colaterais importantes, biópsia aberta dentro de 7 dias antes do início do tratamento