Адаптированная к ответу терапия копанлисибом и ритуксимабом при нелеченой фолликулярной лимфоме

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:
• Пациенты должны иметь подтвержденный гистологический диагноз ФЛ 1-2 или 3а степени в соответствии с критериями, установленными самой последней версией системы классификации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ). Патологоанатомический диагноз должен быть подтвержден Лабораторией патологии НЦИ.
• II-IV стадия заболевания. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты со стадией I ФЛ, которые прошли курс лучевой терапии и у которых впоследствии развился рецидив, имеют право на участие.
• Отсутствие предшествующего системного лечения ФЛ химиотерапией, таргетной низкомолекулярной терапией или терапией моноклональными антителами до первой дозы лечения копанлисибом. Пациенты могли ранее получать только лучевую терапию; лучевая терапия должна быть завершена более чем за 12 недель до введения первой дозы копанлисиба. ПРИМЕЧАНИЕ. Разрешается предварительное краткосрочное (менее или равное 7 дням) использование кортикостероидов при острых медицинских осложнениях, связанных с участками поражения ФЛ.

• Пациенты должны соответствовать стандартным критериям для начала системной терапии, о чем свидетельствует наличие одного из следующих признаков:

  • Развитие симптоматического увеличения лимфатических узлов или селезенки
  • Развитие симптомов группы В (лихорадка, ночная потливость, потеря веса) или сильный зуд
  • Развитие значительных серозных плевральных или перикардиальных выпотов (небольшие выпоты, видимые только на КТ, не являются показаниями для системной терапии)
  • Развитие костномозговой недостаточности в результате поражения ФЛ и не связанное с другими причинами; это будет проявляться как Hgb < 9 г / дл, абсолютное количество нейтрофилов < 1 x 10 ^ 9 / л или количество тромбоцитов < 75 x 10 ^ 9 / л.
  • Поражение критических органов, компрессия органов (например, обструкция мочеточников или эпидуральная компрессия) или значительный риск сдавления органов в будущем
  • Увеличение размера лимфатических узлов на КТ, указывающее на прогрессирование заболевания по сравнению с предыдущими КТ.
• Адекватная ткань из диагностической биопсии; Для проведения коррелятивных исследований необходимо иметь фиксированный формалином блок ткани или 20 предметных стекол образца опухоли (архивной или свежей).
• Быть старше или равным 8 годам на день подписания информированного согласия. ПРИМЕЧАНИЕ. Поскольку в настоящее время нет данных о дозировке или нежелательных явлениях при применении (копанлисиба) у пациентов младше 18 лет, дети исключены из этого исследования.
• Состояние производительности ECOG 0-2

• Адекватная функция органов, о чем свидетельствуют следующие лабораторные показатели:

  • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ): >= 1500/мм^3 (за исключением случаев поражения лимфомой или доброкачественной этнической нейтропенией)
  • Тромбоциты: >=75 000/мкл (за исключением случаев поражения лимфомой; переливания не разрешены)
  • Гемоглобин: >= 8 г/дл (переливания разрешены)
  • Функция почек: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) >= 40 мл/мин/1,73 м ^ 2 согласно сокращенной формуле «Модификация диеты при заболеваниях почек» (MDRD). Если цель не достигнута, для прямого измерения можно использовать 24-часовой клиренс креатинина в моче.
  • Общий билирубин в сыворотке: меньше или равен 1,5 х ВГН ОШ (< 3 х ВГН для пациентов с синдромом Жильбера, пациентов с холестазом из-за компрессионных аденопатий ворот печени или документально подтвержденного поражения печени или с обструкцией желчевыводящих путей из-за лимфомы)
  • АСТ (SGOT) и АЛТ (SGPT): меньше или равно 2,5 x ULN (меньше или равно 5 x ULN для пациентов с поражением печени лимфомой)
  • Липаза: менее или равна 1,5 x ULN
• Женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании эффективных методов контрацепции при активной половой жизни. Это относится к периоду времени между подписанием формы информированного согласия и 6 месяцами (180 дней) для WOCBP и для мужчин после последнего введения исследуемого препарата. ПРИМЕЧАНИЕ. Женщина считается способной к деторождению (т. е. фертильной) после менархе и до постменопаузы, если только она не бесплодна навсегда. Методы постоянной стерилизации включают, помимо прочего, гистерэктомию, двустороннюю сальпингэктомию и двустороннюю овариэктомию. Постменопаузальное состояние определяется как отсутствие менструаций в течение 12 месяцев без альтернативной медицинской причины. Высокий уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в постменопаузальном диапазоне может использоваться для подтверждения постменопаузального состояния у женщин, не использующих гормональные контрацептивы или заместительную гормональную терапию. Исследователя или назначенного сотрудника просят посоветовать пациентке, как добиться высокоэффективного контроля над рождаемостью (частота неудач менее 1%), например, внутриматочную спираль (ВМС), внутриматочную систему, высвобождающую гормоны (ВМС), двустороннюю трубную окклюзию, вазэктомия партнера и половое воздержание. Использование презервативов пациентами мужского пола требуется, за исключением случаев, когда партнерша постоянно бесплодна.
• Способность пациента понять и готовность подписать письменный документ информированного согласия

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Известное лимфоматозное поражение центральной нервной системы
• История любого известного первичного или приобретенного синдрома иммунодефицита (например, ВИЧ)
• ЦМВ-ПЦР положительный на исходном уровне
• Поверхностный антиген гепатита В (HbsAg) или сердцевинное антитело (HbcAb) положительный с положительным результатом количественного определения ДНК гепатита В, вирусной нагрузки ВГВ.

ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительной серологией гепатита В (HbsAg или HbcAb) могут быть включены в исследование, но перед включением они должны иметь отрицательный результат количественного определения ДНК гепатита В и вирусной нагрузки ВГВ.

• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, следующее, что может ограничить интерпретацию результатов или увеличить риск для пациента по усмотрению исследователя:

  • Активное аутоиммунное заболевание, которое требовало системного лечения в течение последних 12 месяцев (например, с использованием средств, модифицирующих заболевание, кортикостероидов или иммунодепрессантов). ПРИМЕЧАНИЕ. Заместительная терапия (например, тироксин, инсулин или физиологическая заместительная терапия кортикостероидами при надпочечниковой или гипофизарной недостаточности и т. д.) не считается формой системного лечения.
  • Наличие в анамнезе (неинфекционного) пневмонита, требующего применения стероидов, признаков интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
  • Активная инфекция гепатита С. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты с положительным результатом на антитела к гепатиту С должны иметь отрицательный результат ПЦР на ВГС перед зачислением. Лица с положительным результатом ПЦР на гепатит С исключаются.
  • Застойная сердечная недостаточность > Класс 2 Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  • Нестабильная стенокардия
  • Инфаркт миокарда в течение последних 6 мес.
  • Неконтролируемая артериальная гипертензия, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение
  • Артериальные тромбоэмболические осложнения, такие как нарушение мозгового кровообращения (включая транзиторные ишемические атаки), в предшествующие 3 мес.
  • Неконтролируемый диабет I или II типа, несмотря на оптимальное медикаментозное лечение.
  • Любое второе злокачественное новообразование, требующее активной системной терапии.
  • Известное психическое или соматическое заболевание, которое может помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования или исказить результаты или интерпретацию результатов исследования и, по мнению лечащего исследователя, сделает пациента непригодным для включения в исследование.
• Требование продолжать прием любого из лекарств, которые исключены
• Органная недостаточность, которая, по мнению ИП, требует немедленной циторедуктивной терапии.
• Беременные или кормящие пациенты. Женщины детородного возраста должны пройти сывороточный тест на беременность максимум за 7 дней до начала лечения, а отрицательный результат должен быть задокументирован до начала лечения.
• Обширное хирургическое вмешательство или серьезное травматическое повреждение (по оценке исследователя) в течение 28 дней до начала лечения или не оправившиеся от серьезных побочных эффектов, открытая биопсия в течение 7 дней до начала лечения