Förekomsten och svårighetsgraden av läkemedelsinteraktioner före och efter byte av antiretroviral terapi till Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid hos behandlingserfarna patienter

Enkel, säker och effektiv antiretroviral terapi (ART) kan ge optimala behandlingsresultat för personer som lever med HIV-infektion (PLWH) [1]. Alltmer komplexa och dåligt tolererade regimer begränsar å andra sidan ofta ART-vidhäftning, medan läkemedelsinteraktioner (DDI) och säkerhetsproblem med individuella ART-medel kan begränsa behandlingsvalet [2-4]. Lyckligtvis har de senaste framstegen inom ART innefattat uppkomsten av flera mycket effektiva, säkra och väl tolererade regimer med begränsade DDI. I kliniska prövningar är integrassträngöverföringshämmare (INSTIs) såsom raltegravir, elvitegravir, dolutegravir och bictegravir genomgående lika effektiva eller effektivare än jämförelsemedel och ofta överlägsna när det gäller tolerabilitet [5-10]. På grund av deras effektivitet, säkerhet och tolerabilitet används INSTI-baserade regimer nu rutinmässigt hos behandlingsnaiva patienter och nya data tyder på att flera kan användas för att förenkla behandlingen för utvalda patienter med behandlingserfarenhet [11, 12].

Bland INSTIs är bictegravir det nyaste medlet i klassen [13]. I likhet med dolutegravir och raltegravir och i motsats till elvitegravir har det få signifikanta läkemedelsinteraktioner. Till skillnad från dolutegravir och raltegravir är bictegravir tillgängligt som en del av en entablettbehandling en gång dagligen som inkluderar tenofoviralafenamid och emtricitabin (BIC/TAF/FTC). Raltegravir är inte tillgängligt inom en enstaka tablettregim, medan dolutegravir är tillgängligt som en del av en enstaka tablettregim, men det inkluderar abakavir, som har kopplats till en ökad risk för hjärt-kärlsjukdomar. Som ett resultat är BIC/TAF/FTC för närvarande bland de mest effektiva, säkra, vältolererade behandlingsalternativen med begränsade läkemedelsinteraktioner.

Med flera nya behandlingsalternativ tillgängliga, särskilt i INSTI-klassen, förespråkar nuvarande riktlinjer att byta ART när det är möjligt hos virologiskt undertryckta, ART-erfarna patienter [1]. Byte av ART kan förenkla behandlingen, förbättra tolerabiliteten, eliminera toxicitet och mildra läkemedelsinteraktioner. När du byter ART av någon anledning är det viktigt att granska en patients fullständiga HIV-behandlingshistoria, inklusive virologiska svar, tidigare ART-associerade toxiciteter och kumulativ resistens innan du väljer en ny regim [1].

Läkemedels-läkemedelsinteraktionsbedömningar med en patients samtidiga medicinering bör också utföras före byte av ART. Mer än 70 % av HIV-befolkningen kommer att vara över 50 år år 2020 och många får 5 eller fler mediciner för vanliga kroniska tillstånd förutom att de har erfarenhet av ART [14, 15]. Hjärt- och kärlsjukdomar, lever- och njursjukdomar, osteoporos, insulinresistens, metabola störningar och cancer är bland de tillstånd som kan förekomma vanligare vid PLWH och ibland tidigare i livet jämfört med deras HIV-negativa motsvarigheter [16]. Läkemedels-läkemedelsinteraktioner mellan mediciner som behövs för att behandla eller förebygga dessa komorbida tillstånd kan ofta interagera med ART. Att byta ART kan i många fall minska antalet läkemedelsinteraktioner med mediciner för komorbida tillstånd. Omvänt kan byte också leda till nya interaktioner som kräver intervention för att undvika toxicitet eller förhindra ineffektiv behandling.

Flera studier har bekräftat att byte av HIV-behandling kan förbättra patientens följsamhet och livskvalitet [17]. Flera studier har också bekräftat att kliniskt signifikanta läkemedelsinteraktioner är vanliga hos patienter som lever med HIV, men ingen har bedömt förändringar i förekomsten och svårighetsgraden av läkemedelsinteraktioner vid ART-omkopplare [18-20]. Det primära syftet med denna studie är att bedöma förändringar i incidensen och svårighetsgraden av läkemedelsinteraktioner före och efter byte av ART till BIC/TAF/FTC-baserade regimer hos behandlingserfarna patienter.

Nollhypotesen:

Det finns ingen skillnad i incidensen och svårighetsgraden av läkemedelsinteraktioner mellan ART och samtidig medicinering före och efter byte till en BIC/TAF/FTC-baserad ART-regim hos erfarna behandlingspatienter.

Alternativ hypotes:

Incidensen och svårighetsgraden av läkemedelsinteraktioner mellan ART och samtidig medicinering minskar efter byte till en BIC/TAF/FTC-baserad ART-regim hos erfarna behandlingspatienter.

Datainsamlingsämnen från Jefferson Infectious Diseases Associates poliklinisk HIV-klinik kommer att utvärderas för studieinkludering. Medutredare vid sex partnerinstitutioner kommer också att utvärdera patienter på sina hiv-kliniker för studieinkludering. Följande information kommer att samlas in för patienter som uppfyller studiekriterierna: ålder, kön, ras, HIV-infektionens varaktighet, ART-behandlingens varaktighet, antal tidigare ART-kurer, CD4+-cellantal och HIV-RNA direkt innan byte till BIC/TAF /FTC-baserad ART-regim, och anledningen till att byta ART till en BIC/TAF/FTC-baserad regim. Dessutom kommer alla samtidiga läkemedelsnamn vid tidpunkten för ART-bytet att samlas in.

Poängsystem För att bedöma den kombinerade förekomsten och svårighetsgraden av läkemedelsinteraktioner med samtidig medicinering (CM) före och efter varje patients ART-byte, utvecklades en DDI-incidens och svårighetsgrad. Poängen är baserad på resultat som erhållits när mediciner skrevs in i University of Liverpools databas för HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) [21]. Varje ART-CM-par ges en av följande poäng: "inte samadministrera" tilldelas poängen 2, "potentiell interaktion" en poäng på 1 och "potentiell svag interaktion" eller "ingen interaktion" ett poäng på 0. För de interaktioner som har "inga tydliga data" eller för de mediciner som inte är listade i läkemedelsdatabasen, kommer avdelningen för hälso- och humanvårdsriktlinjer för HIV-behandling att konsulteras tillsammans med FDA:s produktmärkning.

Poängvalidering En separat analys (data tillhandahålls inte här) slutfördes av studiens utredare för att validera användningen av ULDICs svårighetsgradsrankning. Läkemedelsprofilerna för ett slumpmässigt, representativt urval av studiens population valdes ut för analys. Läkemedelsinteraktionspoäng med användning av ovannämnda ULHDIC jämfördes med läkemedelsinteraktionspoäng som bestämts manuellt med hjälp av Department of Health and Human Services HIV-behandlingsriktlinjer och FDA-produktmärkning. Ingen statistisk skillnad i läkemedelsinteraktionspoäng mellan metoderna observerades.

Primär endpoint Studiens primära endpoint kommer att vara att mäta förändringen i genomsnittliga totala läkemedelsinteraktionspoäng före och efter ART-byte till en BIC/TAF/FTC-baserad ART-regim. De totala läkemedelsinteraktionspoängen för varje patient före och efter byte kommer att beräknas. De genomsnittliga poängen före och efter bytet kommer sedan att bestämmas och analyseras med avseende på statistiska skillnader med hjälp av ett tvåsidigt parat t-test (normalfördelning) med en alfanivå på 0,05 eller ett Wilcoxon-rankad summa-test (icke-normalfördelning) .

Sekundära endpoints Studiens sekundära endpoint kommer att vara att identifiera prediktorer för att uppnå minskade läkemedelsinteraktionspoäng efter byte till en BIC/TAF/FTC-baserad ART-regim. Prediktorer för att uppnå minskningar av läkemedelsinteraktionspoäng kommer att undersökas med hjälp av en multivariabel linjär regressionsmodell. Initiala modeller kommer att inkludera alla a priori bestämda variabler och alla variabler kommer att undersökas för multikollinearitet. Modeller kommer att anpassas med hjälp av ett bakåtvalsförfarande. Kandidatprediktorer kommer att elimineras individuellt genom att jämföra log-sannolikhetsförhållandet för varje modellsteg och använda signifikansnivån på 5 %.