Forekomsten og sværhedsgraden af ​​lægemiddelinteraktioner før og efter skift af antiretroviral terapi til Bictegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid hos behandlingserfarne patienter

Enkel, sikker og effektiv antiretroviral behandling (ART) kan give optimale behandlingsresultater for mennesker, der lever med HIV-infektion (PLWH) [1]. Stadig mere komplekse og dårligt tolererede regimer begrænser på den anden side ofte ART-adhærens, mens lægemiddelinteraktioner (DDI'er) og sikkerhedsproblemer med individuelle ART-midler kan begrænse behandlingsvalg [2-4]. Heldigvis har de seneste fremskridt inden for ART inkluderet fremkomsten af ​​adskillige yderst effektive, sikre og veltolererede regimer med begrænsede DDI'er. I kliniske forsøg er integrasestreng transfer inhibitors (INSTI'er) såsom raltegravir, elvitegravir, dolutegravir og bictegravir konsekvent lige så effektive eller mere effektive end komparatormidler og ofte overlegne med hensyn til tolerabilitet [5-10]. På grund af deres effektivitet, sikkerhed og tolerabilitet bruges INSTI-baserede regimer nu rutinemæssigt til behandlingsnaive patienter, og nye data tyder på, at flere kan bruges til at forenkle behandlingen for udvalgte patienter med behandlingserfaring [11, 12].

Blandt INSTI'erne er bictegravir det nyeste middel i klassen [13]. I lighed med dolutegravir og raltegravir og i modsætning til elvitegravir har det få signifikante lægemiddelinteraktioner. I modsætning til dolutegravir og raltegravir er bictegravir tilgængelig som en del af et enkelt-tablet-regimen én gang dagligt, der inkluderer tenofoviralafenamid og emtricitabin (BIC/TAF/FTC). Raltegravir er ikke tilgængeligt inden for et enkelt tabletregime, mens dolutegravir er tilgængeligt som en del af et enkelttabletregime, men det inkluderer abacavir, som er blevet forbundet med en øget risiko for hjertekarsygdomme. Som et resultat heraf er BIC/TAF/FTC i øjeblikket blandt de mest effektive, sikre, veltolererede behandlingsmuligheder med begrænsede lægemiddel-interaktioner.

Med adskillige nye tilgængelige behandlingsmuligheder, især i INSTI-klassen, anbefaler de nuværende retningslinjer at skifte ART, når det er muligt hos virologisk undertrykte, ART-erfarne patienter [1]. Skift af ART kan forenkle behandlingen, forbedre tolerabiliteten, eliminere toksicitet og mindske lægemiddel-interaktioner. Når du skifter ART af en eller anden grund, er det afgørende at gennemgå en patients fulde HIV-behandlingshistorie, inklusive virologiske responser, tidligere ART-associerede toksiciteter og kumulativ resistens, før du vælger et nyt regime [1].

Lægemiddel-lægemiddelinteraktionsvurderinger med en patients samtidige medicin bør også udføres før skift af ART. Mere end 70 % af HIV-befolkningen vil være over 50 år i år 2020, og mange modtager 5 eller flere medicin mod almindelige kroniske lidelser ud over at have ART-erfaren [14, 15]. Hjerte-kar-sygdomme, lever- og nyresygdomme, osteoporose, insulinresistens, stofskifteforstyrrelser og kræftformer er blandt de tilstande, der kan forekomme mere almindeligt hos PLWH og til tider tidligere i livet sammenlignet med deres HIV-negative modstykker [16]. Lægemiddel-lægemiddel-interaktioner mellem medikamenter, der er nødvendige for at behandle eller forebygge disse komorbide tilstande, kan ofte interagere med ART. Skift af ART kan i mange tilfælde reducere antallet af lægemiddelinteraktioner med medicin til komorbide tilstande. Omvendt kan skift også føre til nye interaktioner, der kræver intervention for at undgå toksiciteter eller forhindre ineffektiv behandling.

Flere undersøgelser har bekræftet, at skift af hiv-behandling kan forbedre patientens tilslutning og livskvalitet [17]. Adskillige undersøgelser har også bekræftet, at klinisk signifikante lægemiddelinteraktioner er almindelige hos patienter, der lever med HIV, men ingen har vurderet ændringer i forekomsten og sværhedsgraden af ​​lægemiddelinteraktioner i forbindelse med ART-switches [18-20]. Det primære formål med denne undersøgelse er at vurdere ændringer i forekomsten og sværhedsgraden af ​​lægemiddelinteraktioner før og efter skift af ART til BIC/TAF/FTC-baserede regimer hos behandlingserfarne patienter.

Nulhypotesen:

Der er ingen forskel i forekomsten og sværhedsgraden af ​​lægemiddel-interaktioner mellem ART og samtidig medicin før og efter skift til et BIC/TAF/FTC-baseret ART-regime hos behandlingserfarne patienter.

Alternativ hypotese:

Hyppigheden og sværhedsgraden af ​​lægemiddel-interaktioner mellem ART og samtidig medicin reduceres efter skift til et BIC/TAF/FTC-baseret ART-regime hos behandlingserfarne patienter.

Dataindsamlingspersoner fra Jefferson Infectious Diseases Associates ambulant HIV-klinik vil blive evalueret med henblik på inklusion af undersøgelsen. Medforskere ved seks partnerinstitutioner vil også evaluere patienter på deres hiv-klinikker med henblik på inklusion af undersøgelser. Følgende oplysninger vil blive indsamlet for patienter, der opfylder undersøgelseskriterierne: alder, køn, race, varighed af HIV-infektion, varighed af ART-behandling, antal tidligere ART-kure, CD4+-celletal og HIV-RNA direkte før skift til en BIC/TAF /FTC-baseret ART-regime, og årsagen til at skifte ART til et BIC/TAF/FTC-baseret regime. Derudover vil alle samtidige medicinnavne på tidspunktet for ART-skiftet blive indsamlet.

Scoringssystem For at vurdere den kombinerede forekomst og sværhedsgrad af lægemiddelinteraktioner med samtidig medicin (CM) før og efter hver patients ART-skift, blev en DDI-incidens og sværhedsgradsscore udviklet. Scoren er baseret på resultater opnået ved indtastning af medicin i University of Liverpools HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) database [21]. Hvert ART-CM-par tildeles en af ​​følgende scores: "ikke co-administrere" tildeles en score på 2, "potentiel interaktion" en score på 1, og "potentiel svag interaktion" eller "ingen interaktion" en score på 0. For de interaktioner, der har "ingen klare data", eller for de medikamenter, der ikke er opført i lægemiddeldatabasen, vil Department of Health and Human Services HIV-behandlingsretningslinjer blive konsulteret sammen med FDA-produktmærkningen.

Scorevalidering En separat analyse (data ikke angivet her) blev afsluttet af undersøgelsens efterforskere for at validere brugen af ​​ULDICs sværhedsgradsrangering. Medicinprofilerne for et tilfældigt, repræsentativt udvalg af undersøgelsens population blev udvalgt til analyse. Lægemiddelinteraktionsscore ved brug af førnævnte ULHDIC blev sammenlignet med lægemiddelinteraktionsscore, der blev bestemt manuelt ved hjælp af Department of Health and Human Services HIV-behandlingsretningslinjer og FDA-produktmærkning. Der blev ikke observeret nogen statistisk forskel i lægemiddelinteraktionsscore mellem metoderne.

Primært endepunkt Studiets primære endepunkt vil være at måle ændringen i den gennemsnitlige samlede lægemiddelinteraktionsscore før og efter ART-skift til et BIC/TAF/FTC-baseret ART-regime. De samlede lægemiddelinteraktionsscore for hver patient før og efter skift vil blive beregnet. De gennemsnitlige præ-switch- og post-switch-scores vil derefter blive bestemt og analyseret for statistiske forskelle ved hjælp af en tosidet parret t-test (normalfordeling) med et alfa-niveau på 0,05 eller en Wilcoxon-rangeret sum-test (ikke-normalfordeling) .

Sekundære endepunkter Det sekundære endepunkt for undersøgelsen vil være at identificere prædiktorer for opnåelse af reduktion af lægemiddelinteraktionsscore efter skift til et BIC/TAF/FTC-baseret ART-regime. Prædiktorer for opnåelse af reduktion af lægemiddelinteraktionsscore vil blive undersøgt ved hjælp af en multivariabel lineær regressionsmodel. Indledende modeller vil omfatte alle a priori bestemte variable, og alle variable vil blive undersøgt for multi-kollinearitet. Modeller vil blive tilpasset ved hjælp af en baglæns udvælgelsesprocedure. Kandidatprædiktorer vil blive elimineret individuelt ved at sammenligne log likelihood ratio-testen for hvert modeltrin og bruge 5 % signifikansniveauet.