Częstość występowania i nasilenie interakcji lekowych przed i po zmianie leczenia przeciwretrowirusowego na Bictegravir/Emtricitabine/Tenofovir Alafenamid u pacjentów wcześniej leczonych

Prosta, bezpieczna i skuteczna terapia antyretrowirusowa (ART) może zapewnić optymalne wyniki leczenia osób żyjących z zakażeniem wirusem HIV (PLWH) [1]. Z drugiej strony, coraz bardziej złożone i źle tolerowane schematy często ograniczają przestrzeganie zaleceń ART, podczas gdy interakcje lek-lek (DDI) i obawy dotyczące bezpieczeństwa poszczególnych środków ART mogą ograniczać wybór leczenia [2-4]. Na szczęście ostatnie postępy w ART obejmowały pojawienie się kilku wysoce skutecznych, bezpiecznych i dobrze tolerowanych schematów z ograniczoną liczbą DDI. W badaniach klinicznych inhibitory transferu nici integrazy (INSTI), takie jak raltegrawir, elwitegrawir, dolutegrawir i biktegrawir, są konsekwentnie tak samo skuteczne lub bardziej skuteczne niż leki porównawcze i często lepsze pod względem tolerancji [5-10]. Ze względu na swoją skuteczność, bezpieczeństwo i tolerancję schematy oparte na INSTI są obecnie rutynowo stosowane u pacjentów dotychczas nieleczonych, a pojawiające się dane sugerują, że kilka z nich można zastosować w celu uproszczenia terapii wybranych pacjentów z doświadczeniem w leczeniu [11, 12].

Wśród INSTI biktegrawir jest najnowszym lekiem w tej klasie [13]. Podobnie jak dolutegrawir i raltegrawir, w przeciwieństwie do elwitegrawiru, ma niewiele znaczących interakcji lekowych. W przeciwieństwie do dolutegrawiru i raltegrawiru, biktegrawir jest dostępny jako część schematu podawania jednej tabletki raz dziennie, który obejmuje alafenamid tenofowiru i emtrycytabinę (BIC/TAF/FTC). Raltegrawir nie jest dostępny w schemacie obejmującym jedną tabletkę, podczas gdy dolutegrawir jest dostępny jako część schematu zawierającego jedną tabletkę, ale zawiera abakawir, który wiąże się ze zwiększonym ryzykiem chorób sercowo-naczyniowych. W rezultacie BIC/TAF/FTC jest obecnie jedną z najskuteczniejszych, bezpiecznych, dobrze tolerowanych opcji leczenia z ograniczonymi interakcjami lekowymi.

Ponieważ dostępnych jest kilka nowych opcji leczenia, szczególnie w klasie INSTI, obecne wytyczne zalecają zmianę ART, jeśli jest to możliwe, u pacjentów z supresją wirusologiczną, którzy przeszli ART [1]. Zmiana ART może uprościć leczenie, poprawić tolerancję, wyeliminować toksyczność i złagodzić interakcje lek-lek. Zmieniając ART z jakiegokolwiek powodu, przed wyborem nowego schematu niezwykle ważne jest, aby przejrzeć pełną historię leczenia HIV pacjenta, w tym odpowiedzi wirusologiczne, toksyczność związaną z ART w przeszłości i skumulowaną oporność [1].

Przed zmianą ART należy również przeprowadzić ocenę interakcji lek-lek z innymi lekami przyjmowanymi przez pacjenta. Do roku 2020 ponad 70% populacji zakażonej wirusem HIV będzie miało więcej niż 50 lat, a wielu oprócz doświadczenia w ART otrzymuje 5 lub więcej leków na powszechne schorzenia przewlekłe [14, 15]. Choroby sercowo-naczyniowe, choroby wątroby i nerek, osteoporoza, insulinooporność, zaburzenia metaboliczne i nowotwory należą do stanów, które mogą występować częściej u osób z PLWH i czasami we wcześniejszym okresie życia w porównaniu z ich odpowiednikami z HIV-ujemnymi [16]. Interakcje lek-lek między lekami potrzebnymi do leczenia lub zapobiegania tym współistniejącym chorobom często mogą wchodzić w interakcje z ART. Zamiana ART w wielu przypadkach może zmniejszyć liczbę interakcji lekowych z lekami stosowanymi w chorobach współistniejących. I odwrotnie, zmiana może również prowadzić do nowych interakcji wymagających interwencji w celu uniknięcia toksyczności lub zapobieżenia nieskutecznemu leczeniu.

Liczne badania potwierdziły, że zmiana leczenia HIV może poprawić przestrzeganie zaleceń przez pacjentów i jakość życia [17]. W kilku badaniach potwierdzono również, że klinicznie istotne interakcje lek-lek są częste u pacjentów żyjących z HIV, ale żadne z nich nie oceniało zmian w częstości występowania i ciężkości interakcji lek-lek w warunkach zmiany ART [18-20]. Głównym celem tego badania jest ocena zmian w częstości występowania i nasileniu interakcji lekowych przed i po zmianie ART na schematy oparte na BIC/TAF/FTC u pacjentów leczonych wcześniej.

Hipoteza zerowa:

Nie ma różnicy w częstości występowania i nasileniu interakcji międzylekowych między ART a lekami towarzyszącymi przed i po zmianie na schemat ART oparty na BIC/TAF/FTC u pacjentów wcześniej leczonych.

Alternatywna hipoteza:

Częstość występowania i nasilenie interakcji międzylekowych między ART a lekami towarzyszącymi zmniejsza się po zmianie na schemat ART oparty na BIC/TAF/FTC u pacjentów wcześniej leczonych.

Zbieranie danych Osoby z ambulatoryjnej kliniki HIV Jefferson Infectious Diseases Associates zostaną ocenione pod kątem włączenia do badania. Współbadacze z sześciu instytucji partnerskich będą również oceniać pacjentów w swoich klinikach zajmujących się HIV pod kątem włączenia do badania. W przypadku pacjentów spełniających kryteria badania zostaną zebrane następujące informacje: wiek, płeć, rasa, czas trwania zakażenia wirusem HIV, czas trwania leczenia ART, liczba wcześniejszych schematów ART, liczba komórek CD4+ i HIV RNA bezpośrednio przed zmianą na BIC/TAF /FTC oparty na schemacie ART i powód zmiany ART na schemat oparty na BIC/TAF/FTC. Dodatkowo zostaną zebrane wszystkie nazwy leków towarzyszących w momencie zmiany ART.

System punktacji Aby ocenić łączną częstość występowania i nasilenie interakcji lekowych z jednocześnie stosowanymi lekami (CM) przed i po zmianie ART u każdego pacjenta, opracowano punktację częstości występowania i nasilenia DDI. Wynik opiera się na wynikach uzyskanych podczas wprowadzania leków do bazy danych HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) Uniwersytetu w Liverpoolu [21]. Każdej parze ART-CM przyznawana jest jedna z następujących punktacji: „nie stosować jednocześnie” – 2 punkty, „potencjalna interakcja” – 1, a „potencjalna słaba interakcja” lub „brak interakcji” – punktacja 0. W przypadku interakcji, dla których nie ma „jasnych danych” lub leków, które nie są wymienione w bazie danych leków, konsultowane będą wytyczne dotyczące leczenia HIV Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej wraz z etykietą produktu FDA.

Walidacja punktacji Badacze przeprowadzili oddzielną analizę (dane nie zostały tu podane) w celu zweryfikowania zastosowania rankingu dotkliwości ULDIC. Do analizy wybrano profile leków losowej, reprezentatywnej próby populacji objętej badaniem. Oceny interakcji lekowych przy użyciu wyżej wymienionego ULHDIC porównano z wynikami interakcji lekowych określonymi ręcznie przy użyciu wytycznych Departamentu Zdrowia i Opieki Społecznej dotyczących leczenia HIV i etykietowania produktów FDA. Nie zaobserwowano statystycznych różnic w wynikach interakcji leków między metodami.

Pierwszorzędowy punkt końcowy Pierwszorzędowym punktem końcowym badania będzie pomiar zmiany średniej całkowitej oceny interakcji lekowych przed i po zmianie ART na schemat ART oparty na BIC/TAF/FTC. Zostaną obliczone całkowite wyniki interakcji lekowych dla każdego pacjenta przed i po zmianie leczenia. Średnie wyniki przed i po przełączeniu zostaną następnie określone i przeanalizowane pod kątem różnic statystycznych przy użyciu dwustronnego testu t dla par (rozkład normalny) z poziomem alfa równym 0,05 lub testu sumy rankingowej Wilcoxona (rozkład inny niż normalny) .

Drugorzędowe punkty końcowe Drugorzędowym punktem końcowym badania będzie identyfikacja predyktorów osiągnięcia redukcji wyniku interakcji lekowych po przejściu na schemat ART oparty na BIC/TAF/FTC. Predyktory osiągnięcia redukcji wyniku interakcji lekowych zostaną zbadane przy użyciu modelu wielowymiarowej regresji liniowej. Modele początkowe będą obejmować wszystkie zmienne określone a priori, a wszystkie zmienne zostaną zbadane pod kątem współliniowości. Modele zostaną dopasowane przy użyciu procedury selekcji wstecznej. Predyktory kandydujące zostaną wyeliminowane indywidualnie przez porównanie testu logarytmicznego ilorazu wiarygodności dla każdego kroku modelu i przy użyciu 5% poziomu istotności.