Forekomsten og alvorlighetsgraden av legemiddelinteraksjoner før og etter bytte av antiretroviral terapi til Bictegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid hos behandlingserfarne pasienter

Enkel, sikker og effektiv antiretroviral terapi (ART) kan gi optimale behandlingsresultater for mennesker som lever med HIV-infeksjon (PLWH) [1]. Stadig mer komplekse og dårlig tolererte regimer begrenser på den annen side ofte ART-overholdelse, mens legemiddelinteraksjoner (DDI) og sikkerhetshensyn med individuelle ART-midler kan begrense behandlingsvalg [2-4]. Heldigvis har nyere fremskritt innen ART inkludert fremveksten av flere svært effektive, trygge og godt tolererte regimer med begrensede DDI. I kliniske studier er integrase strand transfer inhibitors (INSTIs) som raltegravir, elvitegravir, dolutegravir og bictegravir konsekvent like effektive eller mer effektive enn komparatormidler og ofte overlegne når det gjelder tolerabilitet [5-10]. På grunn av deres effektivitet, sikkerhet og tolerabilitet, brukes INSTI-baserte regimer nå rutinemessig hos behandlingsnaive pasienter, og nye data tyder på at flere kan brukes for å forenkle behandlingen for utvalgte pasienter med behandlingserfaring [11, 12].

Blant INSTIene er bictegravir det nyeste midlet i klassen [13]. I likhet med dolutegravir og raltegravir, og i motsetning til elvitegravir, har det få signifikante legemiddelinteraksjoner. I motsetning til dolutegravir og raltegravir, er bictegravir tilgjengelig som en del av en enkelttablett, én gang daglig diett som inkluderer tenofoviralafenamid og emtricitabin (BIC/TAF/FTC). Raltegravir er ikke tilgjengelig innenfor et enkelt tablettregime, mens dolutegravir er tilgjengelig som en del av et enkelttablettregime, men det inkluderer abakavir, som har vært knyttet til økt risiko for kardiovaskulær sykdom. Som et resultat er BIC/TAF/FTC for tiden blant de mest effektive, trygge, godt tolererte behandlingsalternativene med begrensede legemiddelinteraksjoner.

Med flere nye behandlingsalternativer tilgjengelig, spesielt i INSTI-klassen, anbefaler gjeldende retningslinjer å bytte ART når det er mulig hos virologisk undertrykte, ART-erfarne pasienter [1]. Bytte av ART kan forenkle behandlingen, forbedre tolerabiliteten, eliminere toksisitet og redusere interaksjoner mellom medikamenter. Når du bytter ART uansett grunn, er det avgjørende å gjennomgå en pasients fullstendige HIV-behandlingshistorie, inkludert virologiske responser, tidligere ART-assosierte toksisiteter og kumulativ resistens før du velger et nytt regime [1].

Legemiddel-legemiddelinteraksjonsvurderinger med en pasients samtidige medisiner bør også utføres før bytte av ART. Mer enn 70 % av HIV-befolkningen vil være over 50 år innen år 2020, og mange mottar 5 eller flere medisiner for vanlige kroniske lidelser i tillegg til å ha erfaring med ART [14, 15]. Hjerte- og karsykdommer, lever- og nyresykdom, osteoporose, insulinresistens, metabolske forstyrrelser og kreft er blant tilstandene som kan forekomme mer vanlig ved PLWH og til tider tidligere i livet sammenlignet med deres HIV-negative motparter [16]. Legemiddel-legemiddelinteraksjoner mellom medisiner som trengs for å behandle eller forebygge disse komorbide tilstandene kan ofte samhandle med ART. Å bytte ART kan i mange tilfeller redusere antallet legemiddelinteraksjoner med medisiner for komorbide tilstander. Motsatt kan bytte også føre til nye interaksjoner som krever intervensjon for å unngå toksisitet eller forhindre ineffektiv behandling.

Flere studier har bekreftet at bytte av HIV-behandling kan forbedre pasientens etterlevelse og livskvalitet [17]. Flere studier har også bekreftet at klinisk signifikante legemiddelinteraksjoner er vanlige hos pasienter som lever med HIV, men ingen har vurdert endringer i forekomst og alvorlighetsgrad av legemiddelinteraksjoner ved bruk av ART-brytere [18-20]. Hovedmålet med denne studien er å vurdere endringer i forekomst og alvorlighetsgrad av legemiddelinteraksjoner før og etter bytte av ART til BIC/TAF/FTC-baserte regimer hos behandlingserfarne pasienter.

Nullhypotesen:

Det er ingen forskjell i forekomst og alvorlighetsgrad av legemiddelinteraksjoner mellom ART og samtidige medisiner før og etter bytte til et BIC/TAF/FTC-basert ART-regime hos behandlingserfarne pasienter.

Alternativ hypotese:

Forekomsten og alvorlighetsgraden av legemiddelinteraksjoner mellom ART og samtidige medisiner reduseres etter bytte til et BIC/TAF/FTC-basert ART-regime hos behandlingserfarne pasienter.

Datainnsamlingspersoner fra Jefferson Infectious Diseases Associates polikliniske HIV-klinikk vil bli evaluert for studieinkludering. Medetterforskere ved seks partnerinstitusjoner vil også evaluere pasienter ved deres HIV-klinikker for studieinkludering. Følgende informasjon vil bli samlet inn for pasienter som oppfyller studiekriteriene: alder, kjønn, rase, varighet av HIV-infeksjon, varighet av ART-behandling, antall tidligere ART-kurer, CD4+-celletall og HIV-RNA rett før bytte til BIC/TAF /FTC-basert ART-regime, og årsaken til å bytte ART til et BIC/TAF/FTC-basert regime. I tillegg vil alle samtidige medisinnavn på tidspunktet for ART-byttet samles inn.

Scoringssystem For å vurdere den kombinerte forekomsten og alvorlighetsgraden av legemiddelinteraksjoner med samtidige medisiner (CM) før og etter hver pasients ART-bytte, ble det utviklet en DDI-forekomst og alvorlighetsgrad. Poengsummen er basert på resultater oppnådd ved å legge inn medisiner i University of Liverpools HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) database [21]. Hvert ART-CM-par gis en av følgende poengsummer: "ikke co-administrere" tildeles en poengsum på 2, "potensiell interaksjon" en poengsum på 1, og "potensiell svak interaksjon" eller "ingen interaksjon" en poengsum på 0. For de interaksjoner som har "ingen klare data", eller for de medisiner som ikke er oppført i legemiddeldatabasen, vil Department of Health and Human Services HIV-behandlingsretningslinjer bli konsultert sammen med FDA-produktmerkingen.

Scorevalidering En egen analyse (data ikke gitt her) ble fullført av studieforskere for å validere bruken av ULDICs alvorlighetsrangering. Medisineringsprofilene til et tilfeldig, representativt utvalg av studiens populasjon ble valgt ut for analyse. Medikamentinteraksjonsskårer ved bruk av nevnte ULHDIC ble sammenlignet med medikamentinteraksjonsskårer bestemt manuelt ved bruk av Department of Health and Human Services HIV-behandlingsretningslinjer og FDA-produktmerking. Ingen statistisk forskjell i medikamentinteraksjonsscore mellom metodene ble observert.

Primært endepunkt Studiens primære endepunkt vil være å måle endringen i gjennomsnittlig total medikamentinteraksjonsscore før og etter ART bytte til et BIC/TAF/FTC-basert ART-regime. De totale medikamentinteraksjonsskårene for hver pasient før og etter bytte vil bli beregnet. De gjennomsnittlige pre-switch- og post-switch-skårene vil deretter bli bestemt og analysert for statistiske forskjeller ved å bruke en tosidig paret t-test (normalfordeling) med et alfanivå på 0,05 eller en Wilcoxon-rangert sum-test (ikke-normalfordeling) .

Sekundære endepunkter Det sekundære endepunktet til studien vil være å identifisere prediktorer for oppnåelse av reduksjoner i medikamentinteraksjonsscore etter bytte til et BIC/TAF/FTC-basert ART-regime. Prediktorer for å oppnå reduksjoner i medikamentinteraksjonsscore vil bli undersøkt ved hjelp av en multivariabel lineær regresjonsmodell. Innledende modeller vil inkludere alle a priori bestemte variabler og alle variabler vil bli undersøkt for multi-kollinearitet. Modeller vil tilpasses ved å bruke en prosedyre for valg bakover. Kandidatprediktorer vil bli eliminert individuelt ved å sammenligne log likelihood ratio-testen for hvert modelltrinn og bruke 5 % signifikansnivået.