Incidenza e gravità delle interazioni farmacologiche prima e dopo il passaggio dalla terapia antiretrovirale a bictegravir/emtricitabina/tenofovir alafenamide in pazienti con esperienza di trattamento

Una terapia antiretrovirale (ART) semplice, sicura ed efficace può fornire risultati terapeutici ottimali per le persone che vivono con l'infezione da HIV (PLWH) [1]. Regimi sempre più complessi e scarsamente tollerati, d'altro canto, spesso limitano l'aderenza alla ART, mentre le interazioni farmaco-farmaco (DDI) e i problemi di sicurezza con i singoli agenti della ART possono limitare la selezione del trattamento [2-4]. Fortunatamente, i recenti progressi nell'ART hanno incluso l'emergere di diversi regimi altamente efficaci, sicuri e ben tollerati con DDI limitati. Negli studi clinici, gli inibitori del trasferimento del filamento dell'integrasi (INSTI) come raltegravir, elvitegravir, dolutegravir e bictegravir sono costantemente altrettanto efficaci o più efficaci degli agenti di confronto e spesso superiori in termini di tollerabilità [5-10]. A causa della loro efficacia, sicurezza e tollerabilità, i regimi basati su INSTI sono ora utilizzati di routine nei pazienti naïve al trattamento e dati emergenti suggeriscono che diversi possono essere utilizzati per semplificare la terapia per pazienti selezionati con esperienza di trattamento [11, 12].

Tra gli INSTI, bictegravir è l'agente più recente della classe [13]. Simile a dolutegravir e raltegravir e in contrasto con elvitegravir, ha poche interazioni farmacologiche significative. A differenza di dolutegravir e raltegravir, bictegravir è disponibile come parte di un regime a singola compressa, una volta al giorno, che include tenofovir alafenamide ed emtricitabina (BIC/TAF/FTC). Raltegravir non è disponibile all'interno di un regime a singola compressa, mentre dolutegravir è disponibile come parte di un regime a singola compressa, ma include abacavir, che è stato collegato a un aumentato rischio di malattie cardiovascolari. Di conseguenza, BIC/TAF/FTC è attualmente tra le opzioni terapeutiche più efficaci, sicure e ben tollerate con interazioni farmacologiche limitate.

Con diverse nuove opzioni terapeutiche disponibili, in particolare nella classe INSTI, le attuali linee guida raccomandano il passaggio all'ART quando possibile nei pazienti con soppressione virologica e esperienza con ART [1]. Il passaggio all'ART può semplificare il trattamento, migliorare la tollerabilità, eliminare la tossicità e mitigare le interazioni farmacologiche. Quando si cambia ART per qualsiasi motivo, è fondamentale rivedere l'intera storia del trattamento dell'HIV di un paziente, comprese le risposte virologiche, le passate tossicità associate all'ART e la resistenza cumulativa prima di selezionare un nuovo regime [1].

Anche le valutazioni dell'interazione farmaco-farmaco con i farmaci concomitanti di un paziente devono essere eseguite prima del passaggio all'ART. Più del 70% della popolazione affetta da HIV avrà più di 50 anni entro il 2020 e molti stanno ricevendo 5 o più farmaci per condizioni croniche comuni oltre ad essere esperti di ART [14, 15]. Le malattie cardiovascolari, le malattie epatiche e renali, l'osteoporosi, l'insulino-resistenza, i disordini metabolici e i tumori sono tra le condizioni che possono verificarsi più comunemente in PLWH e talvolta prima nella vita rispetto alle loro controparti HIV negative [16]. Le interazioni farmacologiche tra i farmaci necessari per trattare o prevenire queste condizioni di comorbidità possono spesso interagire con l'ART. Il passaggio all'ART, in molte circostanze, può ridurre il numero di interazioni farmacologiche con farmaci per condizioni di comorbidità. Al contrario, il passaggio può anche portare a nuove interazioni che richiedono un intervento per evitare tossicità o prevenire trattamenti inefficaci.

Numerosi studi hanno confermato che il passaggio al trattamento per l'HIV può migliorare l'aderenza del paziente e la qualità della vita [17]. Diversi studi hanno anche confermato che le interazioni farmaco-farmaco clinicamente significative sono comuni nei pazienti che vivono con l'HIV, ma nessuno ha valutato i cambiamenti nell'incidenza e nella gravità delle interazioni farmaco-farmaco nel contesto degli switch ART [18-20]. L'obiettivo principale di questo studio è valutare i cambiamenti nell'incidenza e nella gravità delle interazioni farmacologiche prima e dopo il passaggio da ART a regimi basati su BIC/TAF/FTC in pazienti con esperienza di trattamento.

Ipotesi nulla:

Non vi è alcuna differenza nell'incidenza e nella gravità delle interazioni farmacologiche tra ART e farmaci concomitanti prima e dopo il passaggio a un regime ART basato su BIC/TAF/FTC nei pazienti con esperienza di trattamento.

Ipotesi alternativa:

L'incidenza e la gravità delle interazioni farmacologiche tra ART e farmaci concomitanti è ridotta dopo il passaggio a un regime ART basato su BIC/TAF/FTC in pazienti con esperienza di trattamento.

Raccolta dati I soggetti della clinica ambulatoriale per l'HIV della Jefferson Infectious Diseases Associates saranno valutati per l'inclusione nello studio. I co-ricercatori di sei istituzioni partner valuteranno anche i pazienti nelle loro cliniche per l'HIV per l'inclusione nello studio. Verranno raccolte le seguenti informazioni per i pazienti che soddisfano i criteri dello studio: età, sesso, razza, durata dell'infezione da HIV, durata del trattamento ART, numero di precedenti regimi ART, conta delle cellule CD4+ e HIV RNA direttamente prima del passaggio a un BIC/TAF /regime ART basato su FTC e il motivo per passare da ART a un regime basato su BIC/TAF/FTC. Inoltre, verranno raccolti tutti i nomi di farmaci concomitanti al momento del passaggio all'ART.

Sistema di punteggio Per valutare l'incidenza e la gravità combinate delle interazioni farmacologiche con farmaci concomitanti (CM) prima e dopo il passaggio alla ART di ogni paziente, è stato sviluppato un punteggio di incidenza e gravità DDI. Il punteggio si basa sui risultati ottenuti inserendo i farmaci nel database dell'HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) dell'Università di Liverpool [21]. A ciascuna coppia ART-CM viene assegnato uno dei seguenti punteggi: "non co-somministrare" viene assegnato un punteggio di 2, "interazione potenziale" un punteggio di 1 e "interazione debole potenziale" o "nessuna interazione" un punteggio di 0. Per quelle interazioni che non hanno "dati chiari" o per quei farmaci che non sono elencati nel database dei farmaci, verranno consultate le linee guida per il trattamento dell'HIV del Dipartimento della salute e dei servizi umani insieme all'etichettatura del prodotto della FDA.

Convalida del punteggio Un'analisi separata (dati non forniti qui) è stata completata dai ricercatori dello studio per convalidare l'uso della classificazione di gravità ULDIC. I profili terapeutici di un campione casuale e rappresentativo della popolazione dello studio sono stati selezionati per l'analisi. I punteggi di interazione farmacologica utilizzando il suddetto ULHDIC sono stati confrontati con i punteggi di interazione farmacologica determinati manualmente utilizzando le linee guida per il trattamento dell'HIV del Dipartimento della salute e dei servizi umani e l'etichettatura dei prodotti della FDA. Non è stata osservata alcuna differenza statistica nei punteggi di interazione farmacologica tra i metodi.

Endpoint primario L'endpoint primario dello studio sarà misurare la variazione dei punteggi medi totali di interazione farmacologica prima e dopo il passaggio da ART a un regime ART basato su BIC/TAF/FTC. Verranno calcolati i punteggi totali di interazione farmacologica per ciascun paziente prima e dopo il passaggio. I punteggi medi pre-cambio e post-cambio saranno quindi determinati e analizzati per le differenze statistiche utilizzando un t-test accoppiato a due code (distribuzione normale) con un livello alfa di 0,05 o un test Wilcoxon Ranking Sum (distribuzione non normale) .

Endpoint secondari L'endpoint secondario dello studio sarà identificare i predittori del raggiungimento di riduzioni del punteggio di interazione farmacologica dopo il passaggio a un regime ART basato su BIC/TAF/FTC. I predittori per il raggiungimento di riduzioni del punteggio di interazione farmacologica saranno esaminati utilizzando un modello di regressione lineare multivariabile. I modelli iniziali includeranno tutte le variabili determinate a priori e tutte le variabili saranno esaminate per la multi-collinearità. I modelli saranno adattati utilizzando una procedura di selezione all'indietro. I predittori candidati saranno eliminati individualmente confrontando il test del rapporto di verosimiglianza logaritmica per ogni passaggio del modello e utilizzando il livello di significatività del 5%.