Výskyt a závažnost lékových interakcí před a po převedení antiretrovirové terapie na Bictegravir/Emtricitabin/Tenofovir Alafenamid u zkušených pacientů

Jednoduchá, bezpečná a účinná antiretrovirová terapie (ART) může poskytnout optimální výsledky léčby lidem žijícím s infekcí HIV (PLWH) [1]. Stále složitější a špatně tolerované režimy na druhou stranu často omezují adherenci k ART, zatímco lékové interakce (DDI) a obavy o bezpečnost jednotlivých látek ART mohou omezovat výběr léčby [2–4]. Naštěstí nedávné pokroky v ART zahrnovaly vznik několika vysoce účinných, bezpečných a dobře tolerovaných režimů s omezenými DDI. V klinických studiích jsou inhibitory integrase strand transfer inhibitors (INSTI), jako je raltegravir, elvitegravir, dolutegravir a bictegravir, konzistentně stejně účinné nebo účinnější než srovnávací látky a často lepší z hlediska snášenlivosti [5–10]. Vzhledem k jejich účinnosti, bezpečnosti a snášenlivosti jsou nyní režimy založené na INSTI rutinně používány u dosud neléčených pacientů a nové údaje naznačují, že některé z nich mohou být použity ke zjednodušení terapie u vybraných pacientů se zkušenostmi s léčbou [11, 12].

Mezi INSTI je bictegravir nejnovější látkou ve třídě [13]. Podobně jako dolutegravir a raltegravir a na rozdíl od elvitegraviru má málo významných lékových interakcí. Na rozdíl od dolutegraviru a raltegraviru je bictegravir dostupný jako součást režimu s jednou tabletou jednou denně, který zahrnuje tenofovir-alafenamid a emtricitabin (BIC/TAF/FTC). Raltegravir není dostupný v rámci režimu jedné tablety, zatímco dolutegravir je dostupný jako součást režimu jedné tablety, ale zahrnuje abakavir, který je spojován se zvýšeným rizikem kardiovaskulárních onemocnění. Výsledkem je, že BIC/TAF/FTC v současnosti patří mezi nejúčinnější, bezpečné a dobře tolerované možnosti léčby s omezenými interakcemi mezi léky a léky.

Vzhledem k tomu, že je k dispozici několik nových možností léčby, zejména ve třídě INSTI, současné pokyny doporučují změnu ART, pokud je to možné, u virologicky suprimovaných pacientů s ART [1]. Přepnutí ART může zjednodušit léčbu, zlepšit snášenlivost, eliminovat toxicitu a zmírnit interakce lék-lék. Při změně ART z jakéhokoli důvodu je důležité před zvolením nového režimu přezkoumat celou pacientovu historii léčby HIV, včetně virologických odpovědí, minulých toxicit spojených s ART a kumulativní rezistence [1].

Před změnou ART by měla být také provedena hodnocení lékových interakcí se souběžnou medikací pacienta. Více než 70 % populace HIV bude do roku 2020 starší 50 let a mnozí kromě toho, že mají zkušenost s ART, dostávají 5 nebo více léků na běžné chronické stavy [14, 15]. Kardiovaskulární onemocnění, onemocnění jater a ledvin, osteoporóza, inzulinová rezistence, metabolické poruchy a rakovina patří mezi stavy, které se u PLWH mohou vyskytnout častěji a někdy dříve v životě ve srovnání s jejich HIV negativními protějšky [16]. Interakce lék-lék mezi léky potřebnými k léčbě nebo prevenci těchto komorbidních stavů mohou často interagovat s ART. Přepnutí ART může v mnoha případech snížit počet lékových interakcí s léky u komorbidních stavů. Naopak přechod může také vést k novým interakcím vyžadujícím zásah, aby se předešlo toxicitě nebo zabránilo neúčinné léčbě.

Mnoho studií potvrdilo, že změna léčby HIV může zlepšit adherenci pacientů a kvalitu života [17]. Několik studií také potvrdilo, že klinicky významné lékové interakce jsou běžné u pacientů žijících s HIV, ale žádná nehodnotila změny ve výskytu a závažnosti lékových interakcí v nastavení ART přepínačů [18–20]. Primárním cílem této studie je posoudit změny ve výskytu a závažnosti lékových interakcí před a po změně ART na režimy založené na BIC/TAF/FTC u pacientů již dříve léčených.

Nulová hypotéza:

Není žádný rozdíl v incidenci a závažnosti lékových interakcí mezi ART a souběžně podávanými léky před a po přechodu na režim ART založený na BIC/TAF/FTC u pacientů již dříve léčených.

Alternativní hypotéza:

Výskyt a závažnost lékových interakcí mezi ART a souběžnými léky je snížena po přechodu na režim ART založený na BIC/TAF/FTC u pacientů již dříve léčených.

Sběr dat Subjekty z ambulantní HIV kliniky Jefferson Infectious Diseases Associates budou hodnoceny pro zařazení do studie. Spoluřešitelé v šesti partnerských institucích budou také hodnotit pacienty na jejich HIV klinikách pro zařazení do studie. Následující informace budou shromažďovány u pacientů splňujících kritéria studie: věk, pohlaví, rasa, trvání infekce HIV, trvání léčby ART, počet předchozích režimů ART, počet CD4+ buněk a HIV RNA přímo před přechodem na BIC/TAF Režim ART založený na /FTC a důvod přepnutí ART na režim založený na BIC/TAF/FTC. Kromě toho budou shromážděny názvy všech souběžných léků v době přepnutí ART.

Skórovací systém Pro posouzení kombinované incidence a závažnosti lékových interakcí s konkomitantní medikací (CM) před a po změně ART každého pacienta bylo vyvinuto skóre incidence a závažnosti DDI. Skóre je založeno na výsledcích získaných při zadávání léků do databáze HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) University of Liverpool [21]. Každému páru ART-CM je přiděleno jedno z následujících skóre: „nepodávat společně“ je přiřazeno skóre 2, „potenciální interakce“ skóre 1 a „potenciálně slabá interakce“ nebo „žádná interakce“ skóre 0. U těch interakcí, které nemají „žádná jasná data“ nebo u těch léků, které nejsou uvedeny v databázi léků, budou konzultovány pokyny Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb pro léčbu HIV spolu s označením produktu FDA.

Validace skóre Samostatnou analýzu (data zde nejsou uvedena) provedli vyšetřovatelé studie, aby ověřili použití klasifikace závažnosti ULDIC. Pro analýzu byly vybrány profily léků náhodného reprezentativního vzorku populace studie. Skóre lékových interakcí za použití výše uvedeného ULHDIC bylo porovnáno se skóre lékových interakcí stanovenými ručně pomocí pokynů Ministerstva zdravotnictví a sociálních služeb pro léčbu HIV a značení produktů FDA. Nebyl pozorován žádný statistický rozdíl ve skóre lékových interakcí mezi metodami.

Primární koncový bod Primárním koncovým bodem studie bude měření změny průměrného celkového skóre lékových interakcí před a po přechodu ART na režim ART založený na BIC/TAF/FTC. Budou vypočtena celková skóre lékových interakcí pro každého pacienta před a po výměně. Průměrné skóre před a po výměně bude poté určeno a analyzováno na statistické rozdíly pomocí oboustranného párového t-testu (normální rozložení) s hladinou alfa 0,05 nebo Wilcoxon Ranked Sum testu (nenormální rozložení). .

Sekundární koncové body Sekundárním koncovým bodem studie bude identifikace prediktorů dosažení snížení skóre lékových interakcí po přechodu na režim ART založený na BIC/TAF/FTC. Prediktory pro dosažení snížení skóre lékových interakcí budou zkoumány pomocí multivariabilního lineárního regresního modelu. Počáteční modely budou zahrnovat všechny a priori určené proměnné a všechny proměnné budou zkoumány na multikolinearitu. Modely budou přizpůsobeny pomocí zpětného výběrového řízení. Kandidátské prediktory budou eliminovány individuálně porovnáním testu logaritmického poměru pravděpodobnosti pro každý krok modelu a použitím 5% hladiny významnosti.