Частота и тяжесть лекарственных взаимодействий до и после замены антиретровирусной терапии на биктегравир/эмтрицитабин/тенофовир алафенамид у пациентов, ранее проходивших лечение

Простая, безопасная и эффективная антиретровирусная терапия (АРТ) может обеспечить оптимальные результаты лечения людей, живущих с ВИЧ-инфекцией (ЛЖВ) [1]. С другой стороны, все более сложные и плохо переносимые схемы часто ограничивают приверженность АРТ, в то время как лекарственные взаимодействия (DDI) и проблемы безопасности отдельных агентов АРТ могут ограничивать выбор лечения [2-4]. К счастью, недавние достижения в области АРТ включают появление нескольких высокоэффективных, безопасных и хорошо переносимых схем с ограниченным количеством DDI. В клинических испытаниях ингибиторы переноса цепи интегразы (INSTI), такие как ралтегравир, элвитегравир, долутегравир и биктегравир, неизменно столь же эффективны или более эффективны, чем препараты сравнения, и часто превосходят их по переносимости [5-10]. Из-за их эффективности, безопасности и переносимости схемы на основе ИИ в настоящее время рутинно используются у пациентов, ранее не получавших лечения, и новые данные свидетельствуют о том, что некоторые из них могут быть использованы для упрощения терапии у отдельных пациентов с опытом лечения [11, 12].

Среди INSTI биктегравир является новейшим агентом в классе [13]. Подобно долутегравиру и ралтегравиру и в отличие от элвитегравира, он имеет несколько значительных лекарственных взаимодействий. В отличие от долутегравира и ралтегравира, биктегравир доступен в виде одной таблетки для приема один раз в день, которая включает тенофовир алафенамид и эмтрицитабин (BIC/TAF/FTC). Ралтегравир недоступен в виде одной таблетки, в то время как долутегравир доступен в виде одной таблетки, но он включает абакавир, который был связан с повышенным риском сердечно-сосудистых заболеваний. В результате BIC/TAF/FTC в настоящее время являются одними из наиболее эффективных, безопасных и хорошо переносимых вариантов лечения с ограниченным лекарственным взаимодействием.

Имея несколько новых доступных вариантов лечения, особенно в классе INSTI, текущие рекомендации рекомендуют переход на АРТ, когда это возможно, у пациентов с вирусологической супрессией, ранее получавших АРТ [1]. Смена АРТ может упростить лечение, улучшить переносимость, устранить токсичность и смягчить лекарственные взаимодействия. При смене АРВТ по любой причине крайне важно просмотреть полную историю лечения ВИЧ-инфекции пациента, включая вирусологический ответ, прошлые АРТ-ассоциированные токсические эффекты и кумулятивную резистентность, прежде чем выбирать новую схему [1].

Перед сменой АРТ также следует провести оценку лекарственного взаимодействия с сопутствующими препаратами пациента. К 2020 году более 70% населения с ВИЧ будет старше 50 лет, и многие из них получают 5 или более препаратов для лечения распространенных хронических заболеваний в дополнение к АРТ [14, 15]. Сердечно-сосудистые заболевания, заболевания печени и почек, остеопороз, резистентность к инсулину, нарушения обмена веществ и рак входят в число состояний, которые чаще возникают у ЛЖВ и иногда в более раннем возрасте по сравнению с их ВИЧ-отрицательными аналогами [16]. Лекарственные взаимодействия между лекарствами, необходимыми для лечения или профилактики этих сопутствующих заболеваний, часто могут взаимодействовать с АРТ. Смена АРВТ во многих случаях может уменьшить количество взаимодействий лекарств с лекарствами для лечения сопутствующих заболеваний. И наоборот, переключение может также привести к новым взаимодействиям, требующим вмешательства, чтобы избежать токсичности или предотвратить неэффективное лечение.

Многочисленные исследования подтвердили, что смена лечения ВИЧ может улучшить приверженность пациентов лечению и качество жизни [17]. Несколько исследований также подтвердили, что клинически значимые межлекарственные взаимодействия распространены у пациентов, живущих с ВИЧ, но ни в одном из них не оценивались изменения частоты и тяжести межлекарственных взаимодействий при смене АРТ [18-20]. Основная цель этого исследования — оценить изменения в частоте и тяжести взаимодействия лекарственных средств до и после перехода АРВТ на схемы на основе BIC/TAF/FTC у пациентов, ранее получавших лечение.

Нулевая гипотеза:

Нет никакой разницы в частоте и тяжести лекарственных взаимодействий между АРТ и сопутствующими препаратами до и после перехода на схему АРТ на основе BIC/TAF/FTC у пациентов, ранее получавших лечение.

Альтернативная гипотеза:

Частота и тяжесть межлекарственных взаимодействий между АРТ и сопутствующими препаратами снижается после перехода на схему АРТ на основе BIC/TAF/FTC у пациентов, ранее получавших лечение.

Сбор данных Субъекты из амбулаторной ВИЧ-клиники Jefferson Infectious Diseases Associates будут оцениваться на предмет включения в исследование. Соисследователи из шести партнерских учреждений также будут оценивать пациентов в своих клиниках по лечению ВИЧ на предмет включения в исследование. Для пациентов, отвечающих критериям исследования, будет собираться следующая информация: возраст, пол, раса, продолжительность ВИЧ-инфекции, продолжительность лечения АРТ, количество предыдущих схем АРТ, количество клеток CD4+ и РНК ВИЧ непосредственно перед переходом на BIC/TAF. Схема АРТ на основе /FTC и причина перехода АРТ на схему на основе BIC/TAF/FTC. Кроме того, будут собраны названия всех сопутствующих препаратов на момент перехода на АРТ.

Система баллов Для оценки комбинированной частоты и тяжести взаимодействий лекарственных средств с сопутствующими препаратами (CM) до и после перехода каждого пациента на АРВТ была разработана шкала частоты и тяжести DDI. Оценка основана на результатах, полученных при вводе лекарств в базу данных проверки взаимодействия с лекарственными препаратами при ВИЧ Ливерпульского университета (ULHDIC) [21]. Каждой паре АРТ-КМ присваивается одна из следующих оценок: «не вводить одновременно» — 2 балла, «потенциальное взаимодействие» — 1 балл, «потенциальное слабое взаимодействие» или «отсутствие взаимодействия» — 1 балл. 0. Для тех взаимодействий, по которым «нет четких данных», или для тех лекарств, которые не указаны в базе данных лекарств, будут использоваться рекомендации Министерства здравоохранения и социальных служб по лечению ВИЧ, а также маркировка продукта FDA.

Проверка оценки Отдельный анализ (данные здесь не представлены) был проведен исследователями для проверки правильности использования рейтинга серьезности ULDIC. Для анализа были выбраны лекарственные профили случайной репрезентативной выборки исследуемой популяции. Показатели взаимодействия с лекарственными средствами с использованием вышеупомянутого ULHDIC сравнивали с показателями взаимодействия с лекарственными средствами, определенными вручную с использованием руководств по лечению ВИЧ Министерства здравоохранения и социальных служб и маркировки продуктов FDA. Статистической разницы в оценках взаимодействия лекарственных средств между методами не наблюдалось.

Первичная конечная точка Первичной конечной точкой исследования будет измерение изменения среднего общего балла взаимодействия с лекарственными средствами до и после перехода на схему АРТ на основе BIC/TAF/FTC. Будут рассчитаны общие баллы взаимодействия с лекарственными средствами для каждого пациента до и после переключения. Затем будут определены средние показатели до и после переключения и проанализированы на предмет статистических различий с использованием двустороннего парного t-критерия (нормальное распределение) с уровнем альфа 0,05 или критерия ранговой суммы Уилкоксона (ненормальное распределение). .

Вторичные конечные точки Вторичной конечной точкой исследования будет определение предикторов достижения снижения показателей взаимодействия с лекарственными средствами после перехода на схему АРТ на основе BIC/TAF/FTC. Предикторы достижения снижения оценки взаимодействия с лекарственными средствами будут исследованы с использованием модели линейной регрессии с несколькими переменными. Исходные модели будут включать все априорно определенные переменные, и все переменные будут проверяться на мультиколлинеарность. Модели будут подбираться с использованием процедуры обратного отбора. Предикторы-кандидаты будут исключаться индивидуально путем сравнения критерия логарифмического отношения правдоподобия для каждого шага модели и использования уровня значимости 5%.