Häufigkeit und Schweregrad von Arzneimittelwechselwirkungen vor und nach Umstellung der antiretroviralen Therapie auf Bictegravir/Emtricitabin/Tenofoviralafenamid bei vorbehandelten Patienten

Eine einfache, sichere und wirksame antiretrovirale Therapie (ART) kann optimale Behandlungsergebnisse für Menschen mit HIV-Infektion (PLWH) bieten [1]. Zunehmend komplexe und schlecht verträgliche Therapien schränken andererseits oft die ART-Adhärenz ein, während Arzneimittelwechselwirkungen (DDIs) und Sicherheitsbedenken mit einzelnen ART-Mitteln die Behandlungsauswahl einschränken können [2-4]. Glücklicherweise haben die jüngsten Fortschritte in der ART die Entstehung mehrerer hochwirksamer, sicherer und gut verträglicher Therapien mit begrenzten DDIs beinhaltet. In klinischen Studien waren Integrase-Strangtransfer-Inhibitoren (INSTIs) wie Raltegravir, Elvitegravir, Dolutegravir und Bictegravir durchweg gleich wirksam oder wirksamer als Vergleichswirkstoffe und oft hinsichtlich Verträglichkeit überlegen [5-10]. Aufgrund ihrer Wirksamkeit, Sicherheit und Verträglichkeit werden INSTI-basierte Therapien heute routinemäßig bei behandlungsnaiven Patienten angewendet, und neue Daten deuten darauf hin, dass mehrere verwendet werden können, um die Therapie für ausgewählte Patienten mit Behandlungserfahrung zu vereinfachen [11, 12].

Unter den INSTIs ist Bictegravir der neueste Wirkstoff in der Klasse [13]. Ähnlich wie Dolutegravir und Raltegravir und im Gegensatz zu Elvitegravir hat es nur wenige signifikante Arzneimittelwechselwirkungen. Im Gegensatz zu Dolutegravir und Raltegravir ist Bictegravir als Teil eines einmal täglichen Behandlungsschemas mit einer Tablette erhältlich, das Tenofoviralafenamid und Emtricitabin (BIC/TAF/FTC) enthält. Raltegravir ist nicht im Rahmen eines Einzeltabletten-Regimes erhältlich, während Dolutegravir als Teil eines Einzeltabletten-Regimes erhältlich ist, aber es enthält Abacavir, das mit einem erhöhten Risiko für Herz-Kreislauf-Erkrankungen in Verbindung gebracht wurde. Infolgedessen gehört BIC/TAF/FTC derzeit zu den wirksamsten, sichersten und am besten verträglichen Behandlungsoptionen mit begrenzten Arzneimittelwechselwirkungen.

Da mehrere neue Behandlungsoptionen verfügbar sind, insbesondere in der INSTI-Klasse, befürworten aktuelle Leitlinien den Wechsel der ART, wenn möglich, bei virologisch supprimierten, ART-erfahrenen Patienten [1]. Ein ART-Wechsel kann die Behandlung vereinfachen, die Verträglichkeit verbessern, Toxizität beseitigen und Arzneimittelwechselwirkungen abschwächen. Bei einem ART-Wechsel aus irgendeinem Grund ist es wichtig, die vollständige HIV-Behandlungsgeschichte eines Patienten zu überprüfen, einschließlich virologischer Reaktionen, vergangener ART-assoziierter Toxizitäten und kumulativer Resistenzen, bevor ein neues Regime ausgewählt wird [1].

Vor dem Wechsel der ART sollten auch Arzneimittelwechselwirkungsbewertungen mit den Begleitmedikationen eines Patienten durchgeführt werden. Mehr als 70 % der HIV-Bevölkerung werden bis zum Jahr 2020 über 50 Jahre alt sein und viele erhalten zusätzlich zu ihrer ART-Erfahrung 5 oder mehr Medikamente gegen häufige chronische Erkrankungen [14, 15]. Herz-Kreislauf-Erkrankungen, Leber- und Nierenerkrankungen, Osteoporose, Insulinresistenz, Stoffwechselstörungen und Krebs gehören zu den Erkrankungen, die bei Menschen mit HIV im Vergleich zu ihren HIV-negativen Gegenstücken häufiger und manchmal früher im Leben auftreten können [16]. Arzneimittelwechselwirkungen zwischen Medikamenten, die zur Behandlung oder Vorbeugung dieser komorbiden Erkrankungen erforderlich sind, können häufig mit ART interagieren. Ein ART-Wechsel kann in vielen Fällen die Anzahl der Arzneimittelwechselwirkungen mit Medikamenten für komorbide Erkrankungen reduzieren. Umgekehrt kann ein Wechsel auch zu neuen Wechselwirkungen führen, die ein Eingreifen erfordern, um Toxizitäten zu vermeiden oder eine unwirksame Behandlung zu verhindern.

Mehrere Studien haben bestätigt, dass ein Wechsel der HIV-Behandlung die Therapietreue und Lebensqualität der Patienten verbessern kann [17]. Mehrere Studien haben auch bestätigt, dass klinisch signifikante Arzneimittelwechselwirkungen bei Patienten mit HIV häufig sind, aber keine hat Veränderungen in der Häufigkeit und Schwere von Arzneimittelwechselwirkungen im Rahmen von ART-Switches bewertet [18-20]. Das primäre Ziel dieser Studie ist die Beurteilung von Veränderungen in der Häufigkeit und Schwere von Arzneimittelwechselwirkungen vor und nach der Umstellung von ART auf BIC/TAF/FTC-basierte Therapien bei behandlungserfahrenen Patienten.

Nullhypothese:

Es gibt keinen Unterschied in Häufigkeit und Schweregrad von Arzneimittelwechselwirkungen zwischen ART und Begleitmedikationen vor und nach Umstellung auf ein BIC/TAF/FTC-basiertes ART-Schema bei behandlungserfahrenen Patienten.

Alternative Hypothese:

Die Inzidenz und der Schweregrad von Arzneimittelwechselwirkungen zwischen ART und Begleitmedikationen werden nach Umstellung auf ein BIC/TAF/FTC-basiertes ART-Schema bei behandlungserfahrenen Patienten reduziert.

Datenerhebung Probanden aus der ambulanten HIV-Klinik von Jefferson Infectious Diseases Associates werden für den Studieneinschluss evaluiert. Co-Forscher an sechs Partnerinstitutionen werden auch Patienten in ihren HIV-Kliniken für den Studieneinschluss evaluieren. Die folgenden Informationen werden von Patienten gesammelt, die die Studienkriterien erfüllen: Alter, Geschlecht, Rasse, Dauer der HIV-Infektion, Dauer der ART-Behandlung, Anzahl früherer ART-Schemata, CD4+-Zellzahl und HIV-RNA direkt vor dem Wechsel zu einem BIC/TAF /FTC-basiertes ART-Regime und der Grund für die Umstellung von ART auf ein BIC/TAF/FTC-basiertes Regime. Zusätzlich werden alle Begleitmedikationsnamen zum Zeitpunkt des ART-Wechsels erfasst.

Scoring-System Um die kombinierte Inzidenz und den Schweregrad von Arzneimittelwechselwirkungen mit Begleitmedikationen (CM) vor und nach dem ART-Wechsel jedes Patienten zu bewerten, wurde ein DDI-Inzidenz- und Schweregrad-Score entwickelt. Die Punktzahl basiert auf Ergebnissen, die bei der Eingabe von Medikamenten in die HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC)-Datenbank der University of Liverpool erzielt wurden [21]. Jedem ART-CM-Paar wird eine der folgenden Punktzahlen zugewiesen: „keine gemeinsame Verabreichung“ wird mit 2 Punkten bewertet, „mögliche Wechselwirkung“ mit 1 Punktzahl und „mögliche schwache Wechselwirkung“ oder „keine Wechselwirkung“ mit einer Punktzahl von 2 0. Für Wechselwirkungen, für die „keine eindeutigen Daten“ vorliegen, oder für Arzneimittel, die nicht in der Arzneimitteldatenbank aufgeführt sind, werden die HIV-Behandlungsrichtlinien des Ministeriums für Gesundheit und menschliche Dienste zusammen mit der FDA-Produktkennzeichnung konsultiert.

Bewertungsvalidierung Eine separate Analyse (Daten hier nicht bereitgestellt) wurde von Studienprüfern durchgeführt, um die Verwendung der ULDIC-Schweregrad-Einstufung zu validieren. Die Medikationsprofile einer zufälligen, repräsentativen Stichprobe der Studienpopulation wurden für die Analyse ausgewählt. Arzneimittelinteraktions-Scores unter Verwendung des oben erwähnten ULHDIC wurden mit Arzneimittelinteraktions-Scores verglichen, die manuell unter Verwendung der HIV-Behandlungsrichtlinien des Gesundheitsministeriums und der FDA-Produktkennzeichnung ermittelt wurden. Zwischen den Methoden wurde kein statistischer Unterschied in den Scores für Arzneimittelinteraktionen beobachtet.

Primärer Endpunkt Der primäre Endpunkt der Studie wird die Messung der Veränderung der mittleren Gesamtpunktzahlen für Arzneimittelwechselwirkungen vor und nach dem ART-Wechsel zu einem BIC/TAF/FTC-basierten ART-Schema sein. Die Gesamtscores für Arzneimittelinteraktionen werden für jeden Patienten vor und nach der Umstellung berechnet. Anschließend werden die durchschnittlichen Pre-Switch- und Post-Switch-Scores bestimmt und auf statistische Unterschiede mit einem zweiseitigen gepaarten t-Test (Normalverteilung) mit einem Alpha-Niveau von 0,05 oder einem Wilcoxon-Ranked-Sum-Test (Nicht-Normalverteilung) analysiert. .

Sekundäre Endpunkte Der sekundäre Endpunkt der Studie wird darin bestehen, Prädiktoren für das Erreichen von Verringerungen des Arzneimittelinteraktions-Scores nach dem Wechsel zu einem BIC/TAF/FTC-basierten ART-Schema zu identifizieren. Prädiktoren für das Erreichen von Score-Reduktionen bei Arzneimittelwechselwirkungen werden unter Verwendung eines multivariablen linearen Regressionsmodells untersucht. Anfängliche Modelle werden alle a priori bestimmten Variablen enthalten und alle Variablen werden auf Multikollinearität untersucht. Die Modelle werden mit einem Rückwärtsauswahlverfahren angepasst. Mögliche Prädiktoren werden einzeln eliminiert, indem der Log-Likelihood-Quotienten-Test für jeden Modellschritt verglichen und das 5 %-Signifikanzniveau verwendet wird.