De incidentie en ernst van geneesmiddelinteracties voor en na het overschakelen van antiretrovirale therapie op bictegravir/emtricitabine/tenofoviralafenamide bij eerder behandelde patiënten

Eenvoudige, veilige en effectieve antiretrovirale therapie (ART) kan optimale behandelresultaten opleveren voor mensen met een hiv-infectie (PLWH) [1]. Aan de andere kant beperken steeds complexere en slecht getolereerde regimes vaak de therapietrouw, terwijl geneesmiddel-geneesmiddelinteracties (DDI's) en veiligheidsproblemen met individuele ART-agentia de behandelingskeuze kunnen beperken [2-4]. Gelukkig hebben recente ontwikkelingen in ART onder meer geleid tot de opkomst van verschillende zeer effectieve, veilige en goed getolereerde regimes met beperkte DDI's. In klinische onderzoeken zijn integrase strand transfer inhibitors (INSTI's) zoals raltegravir, elvitegravir, dolutegravir en bictegravir consequent even effectief of effectiever dan vergelijkingsmiddelen en vaak superieur in termen van verdraagbaarheid [5-10]. Vanwege hun werkzaamheid, veiligheid en verdraagbaarheid worden op INSTI gebaseerde regimes nu routinematig gebruikt bij behandelingsnaïeve patiënten en nieuwe gegevens suggereren dat verschillende kunnen worden gebruikt om de therapie te vereenvoudigen voor geselecteerde patiënten met behandelingservaring [11, 12].

Van de INSTI's is bictegravir het nieuwste middel in de klas [13]. Net als dolutegravir en raltegravir en in tegenstelling tot elvitegravir, heeft het weinig significante interacties tussen geneesmiddelen. In tegenstelling tot dolutegravir en raltegravir is bictegravir beschikbaar als onderdeel van een eenmaal daags regime van één tablet dat tenofoviralafenamide en emtricitabine (BIC/TAF/FTC) omvat. Raltegravir is niet beschikbaar in een regime van één tablet, terwijl dolutegravir beschikbaar is als onderdeel van een regime van één tablet, maar het bevat abacavir, dat in verband is gebracht met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Als gevolg hiervan is BIC/TAF/FTC momenteel een van de meest effectieve, veilige, goed verdragen behandelingsopties met beperkte interacties tussen geneesmiddelen.

Met verschillende nieuwe beschikbare behandelingsopties, met name in de INSTI-klasse, pleiten de huidige richtlijnen ervoor om, indien mogelijk, over te stappen op ART bij virologisch onderdrukte, ART-ervaren patiënten [1]. Het wisselen van ART kan de behandeling vereenvoudigen, de verdraagbaarheid verbeteren, toxiciteit elimineren en interacties tussen geneesmiddelen verminderen. Wanneer om welke reden dan ook van ART wordt gewisseld, is het van cruciaal belang om de volledige hiv-behandelingsgeschiedenis van een patiënt te bekijken, inclusief virologische reacties, eerdere ART-geassocieerde toxiciteiten en cumulatieve resistentie voordat een nieuw regime wordt gekozen [1].

Geneesmiddel-geneesmiddelinteractiebeoordelingen met de gelijktijdige medicatie van een patiënt moeten ook worden uitgevoerd voordat van ART wordt gewisseld. Meer dan 70% van de hiv-populatie zal tegen het jaar 2020 ouder zijn dan 50 en velen krijgen 5 of meer medicijnen voor veelvoorkomende chronische aandoeningen naast het ervaren van ART [14, 15]. Hart- en vaatziekten, lever- en nieraandoeningen, osteoporose, insulineresistentie, stofwisselingsstoornissen en kanker behoren tot de aandoeningen die vaker kunnen voorkomen bij PLWH en soms eerder in het leven in vergelijking met hun HIV-negatieve tegenhangers [16]. Geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen medicijnen die nodig zijn om deze comorbide aandoeningen te behandelen of te voorkomen, kunnen vaak interageren met ART. Het wisselen van ART kan in veel gevallen het aantal geneesmiddelinteracties met medicijnen voor comorbide aandoeningen verminderen. Omgekeerd kan overstappen ook leiden tot nieuwe interacties die ingrijpen vereisen om toxiciteit te voorkomen of ineffectieve behandeling te voorkomen.

Meerdere onderzoeken hebben bevestigd dat het wisselen van hiv-behandeling de therapietrouw van de patiënt en de kwaliteit van leven kan verbeteren [17]. Verschillende onderzoeken hebben ook bevestigd dat klinisch significante interacties tussen geneesmiddelen vaak voorkomen bij patiënten met HIV, maar geen enkele heeft veranderingen in de incidentie en ernst van interacties tussen geneesmiddelen in de setting van ART-switches beoordeeld [18-20]. Het primaire doel van deze studie is om veranderingen in de incidentie en ernst van geneesmiddelinteracties te beoordelen voor en na het overschakelen van ART naar op BIC/TAF/FTC gebaseerde regimes bij eerder behandelde patiënten.

Nulhypothese:

Er is geen verschil in de incidentie en ernst van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen ART en gelijktijdige medicatie voor en na het overschakelen op een op BIC/TAF/FTC gebaseerd ART-regime bij eerder behandelde patiënten.

Alternatieve hypothese:

De incidentie en ernst van geneesmiddel-geneesmiddelinteracties tussen ART en gelijktijdig toegediende medicatie is verminderd na het overschakelen op een BIC/TAF/FTC-gebaseerd ART-regime bij eerder behandelde patiënten.

Gegevensverzameling Onderwerpen van de polikliniek HIV-kliniek van Jefferson Infectious Diseases Associates zullen worden geëvalueerd voor opname in het onderzoek. Mede-onderzoekers van zes partnerinstellingen zullen ook patiënten in hun hiv-klinieken evalueren voor opname in de studie. De volgende informatie zal worden verzameld voor patiënten die aan de studiecriteria voldoen: leeftijd, geslacht, ras, duur van HIV-infectie, duur van ART-behandeling, aantal eerdere ART-regimes, CD4+-celtelling en HIV-RNA direct voorafgaand aan het overschakelen op een BIC/TAF /FTC-gebaseerd ART-regime en de reden voor het overschakelen van ART naar een BIC/TAF/FTC-gebaseerd regime. Bovendien worden alle gelijktijdige medicatienamen op het moment van de ART-switch verzameld.

Scoresysteem Om de gecombineerde incidentie en ernst van geneesmiddelinteracties met gelijktijdige medicatie (CM) voorafgaand aan en na de ART-wisseling van elke patiënt te beoordelen, werd een DDI-incidentie- en ernstscore ontwikkeld. De score is gebaseerd op resultaten verkregen bij het invoeren van medicijnen in de HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) database van de University of Liverpool [21]. Elk ART-CM-paar krijgt een van de volgende scores: "niet gelijktijdig toedienen" krijgt een score van 2, "potentiële interactie" een score van 1 en "potentieel zwakke interactie" of "geen interactie" een score van 0. Voor die interacties waarvoor "geen duidelijke gegevens" zijn, of voor die medicijnen die niet in de geneesmiddelendatabase staan, zullen de HIV-behandelingsrichtlijnen van het Department of Health and Human Services worden geraadpleegd, samen met de FDA-productetikettering.

Scorevalidatie Een afzonderlijke analyse (gegevens worden hier niet verstrekt) werd uitgevoerd door onderzoeksonderzoekers om het gebruik van de ULDIC-rangorde voor ernst te valideren. De medicatieprofielen van een willekeurige, representatieve steekproef van de onderzoekspopulatie werden geselecteerd voor analyse. Geneesmiddelinteractiescores met behulp van de bovengenoemde ULHDIC werden vergeleken met geneesmiddelinteractiescores die handmatig werden bepaald met behulp van de HIV-behandelingsrichtlijnen van het Department of Health and Human Services en FDA-productetikettering. Er werd geen statistisch verschil in geneesmiddelinteractiescores tussen methoden waargenomen.

Primair eindpunt Het primaire eindpunt van de studie is het meten van de verandering in de gemiddelde totale geneesmiddelinteractiescores vóór en na ART-overschakeling naar een op BIC/TAF/FTC gebaseerd ART-regime. De totale geneesmiddelinteractiescores voor elke patiënt vóór en na de omschakeling worden berekend. De gemiddelde pre-switch en post-switch scores worden vervolgens bepaald en geanalyseerd op statistische verschillen met behulp van een tweezijdige gepaarde t-test (normale verdeling) met een alfaniveau van 0,05 of een Wilcoxon Geclassificeerde Sum-test (niet-normale verdeling) .

Secundaire eindpunten Het secundaire eindpunt van de studie is het identificeren van voorspellers van het behalen van verlagingen van de geneesmiddelinteractiescore na overschakeling op een op BIC/TAF/FTC gebaseerd ART-regime. Voorspellers voor het bereiken van verlagingen van de geneesmiddelinteractiescore zullen worden onderzocht met behulp van een multivariabel lineair regressiemodel. Initiële modellen zullen alle a priori bepaalde variabelen bevatten en alle variabelen zullen worden onderzocht op multicollineariteit. Modellen worden gepast met behulp van een achterwaartse selectieprocedure. Kandidaat-voorspellers worden individueel geëlimineerd door de log-likelihood-ratiotest voor elke modelstap te vergelijken en het significantieniveau van 5% te gebruiken.