Lääkkeiden yhteisvaikutusten ilmaantuvuus ja vakavuus ennen ja jälkeen antiretroviraalisen hoidon vaihtamisen bitegraviiri/emtrisitabiini/tenofoviirialafenamidiin kokeneilla potilailla

Yksinkertainen, turvallinen ja tehokas antiretroviraalinen hoito (ART) voi tarjota optimaaliset hoitotulokset ihmisille, joilla on HIV-infektio (PLWH) [1]. Yhä monimutkaisemmat ja huonommin siedetyt hoito-ohjelmat toisaalta usein rajoittavat ART-hoitoon sitoutumista, kun taas lääkkeiden väliset vuorovaikutukset (DDI) ja turvallisuusongelmat yksittäisten ART-aineiden kanssa voivat rajoittaa hoidon valintaa [2-4]. Onneksi ART:n viimeaikaiset edistysaskeleet ovat sisältäneet useiden erittäin tehokkaiden, turvallisten ja hyvin siedettävien hoito-ohjelmien syntymisen rajoitetuilla DDI-lääkkeillä. Kliinisissä tutkimuksissa integraasijuosteen siirron estäjät (INSTI:t), kuten raltegraviiri, elvitegraviiri, dolutegraviiri ja bitegraviiri, ovat jatkuvasti yhtä tehokkaita tai tehokkaampia kuin vertailuaineet ja usein siedettävyyden suhteen parempia [5-10]. Tehokkuutensa, turvallisuutensa ja siedettävyytensä vuoksi INSTI-pohjaisia ​​hoito-ohjelmia käytetään nykyään rutiininomaisesti potilailla, jotka eivät ole saaneet hoitoa, ja uusien tietojen mukaan useita voidaan käyttää hoidon yksinkertaistamiseen valituille potilaille, joilla on hoitokokemusta [11, 12].

INSTI-infektioista bitegraviiri on luokan uusin lääkeaine [13]. Kuten dolutegraviirin ja raltegraviirin ja toisin kuin elvitegraviirin, sillä on vain vähän merkittäviä lääkeaineiden yhteisvaikutuksia. Toisin kuin dolutegraviiri ja raltegraviiri, biktegraviiria on saatavilla yhden tabletin kerran vuorokaudessa annosteltavana hoito-ohjelmana, joka sisältää tenofoviirialafenamidia ja emtrisitabiinia (BIC/TAF/FTC). Raltegraviiria ei ole saatavana yhden tabletin annostusohjelmana, kun taas dolutegraviiria on saatavana osana yhden tabletin hoito-ohjelmaa, mutta se sisältää abakaviiria, jonka on yhdistetty lisääntyneeseen sydän- ja verisuonisairauksien riskiin. Tämän seurauksena BIC/TAF/FTC on tällä hetkellä yksi tehokkaimmista, turvallisimmista ja hyvin siedetyistä hoitovaihtoehdoista, joilla on rajalliset lääkeaineiden yhteisvaikutukset.

Koska saatavilla on useita uusia hoitovaihtoehtoja, erityisesti INSTI-luokassa, nykyiset ohjeet suosittelevat ART:n vaihtamista virologisesti suppressoiduilla, ART-hoitoa saaneilla potilailla, jos mahdollista [1]. ART:n vaihtaminen voi yksinkertaistaa hoitoa, parantaa siedettävyyttä, eliminoida toksisuuden ja lieventää lääkkeiden välisiä yhteisvaikutuksia. Kun ART vaihdetaan mistä tahansa syystä, on tärkeää tarkistaa potilaan koko HIV-hoitohistoria, mukaan lukien virologiset vasteet, aiemmat ART:hen liittyvät toksisuudet ja kumulatiivinen resistenssi ennen uuden hoito-ohjelman valitsemista [1].

Lääkkeiden yhteisvaikutusarvioinnit potilaan samanaikaisten lääkkeiden kanssa tulee myös tehdä ennen ART-vaihtoa. Yli 70 % HIV-väestöstä on yli 50-vuotiaita vuoteen 2020 mennessä, ja monet saavat viittä tai useampaa lääkettä yleisiin kroonisiin sairauksiin sen lisäksi, että heillä on ART-kokemus [14, 15]. Sydän- ja verisuonisairaudet, maksa- ja munuaissairaudet, osteoporoosi, insuliiniresistenssi, aineenvaihduntahäiriöt ja syövät ovat niitä sairauksia, jotka voivat esiintyä yleisemmin PLWH:ssa ja joskus varhaisemmassa elämässä verrattuna HIV-negatiivisiin kollegoihinsa [16]. Näiden samanaikaisten sairauksien hoitoon tai estämiseen tarvittavien lääkkeiden väliset vuorovaikutukset voivat usein olla vuorovaikutuksessa ART:n kanssa. ART-hoidon vaihtaminen voi monissa olosuhteissa vähentää lääkevuorovaikutuksia muiden sairauksien lääkkeiden kanssa. Päinvastoin, vaihtaminen voi myös johtaa uusiin yhteisvaikutuksiin, jotka edellyttävät toimenpiteitä toksisuuksien välttämiseksi tai tehottoman hoidon estämiseksi.

Useat tutkimukset ovat vahvistaneet, että HIV-hoidon vaihtaminen voi parantaa potilaan hoitoon sitoutumista ja elämänlaatua [17]. Useat tutkimukset ovat myös vahvistaneet, että kliinisesti merkittävät lääkeaineiden yhteisvaikutukset ovat yleisiä HIV-potilailla, mutta yhdessäkään ei ole arvioitu muutoksia lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten ilmaantuvuuden ja vakavuuden välillä ART-kytkimien yhteydessä [18-20]. Tämän tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena on arvioida lääkkeiden yhteisvaikutusten ilmaantuvuuden ja vakavuuden muutoksia ennen ja jälkeen ART:n vaihtamisen BIC/TAF/FTC-pohjaiseen hoitoon kokeneilla potilailla.

Nollahypoteesi:

Lääkkeiden välisten yhteisvaikutusten ilmaantuvuus ja vaikeusaste ei eroa ART:n ja samanaikaisten lääkkeiden välillä ennen BIC/TAF/FTC-pohjaiseen ART-hoitoon siirtymistä ja sen jälkeen hoitoa saaneilla potilailla.

Vaihtoehtoinen hypoteesi:

Lääkkeiden välisten interaktioiden ilmaantuvuus ja vakavuus ART:n ja samanaikaisten lääkkeiden välillä vähenee, kun hoitoa saaneilla potilailla vaihdetaan BIC/TAF/FTC-pohjaiseen ART-hoitoon.

Tiedonkeruuhenkilöt Jefferson Infectious Diseases Associates -poliklinikalta HIV-klinikalta arvioidaan tutkimukseen osallistumista varten. Kuuden kumppanilaitoksen rinnakkaistutkijat arvioivat myös potilaita HIV-klinikoillaan tutkimukseen osallistumista varten. Tutkimuskriteerit täyttävistä potilaista kerätään seuraavat tiedot: ikä, sukupuoli, rotu, HIV-infektion kesto, ART-hoidon kesto, aikaisempien ART-hoitojen lukumäärä, CD4+-solujen määrä ja HIV-RNA välittömästi ennen BIC/TAF-hoitoon vaihtamista. /FTC-pohjainen ART-hoito-ohjelma ja syy ART:n vaihtamiseen BIC/TAF/FTC-pohjaiseen hoitoon. Lisäksi kerätään kaikki samanaikaiset lääkkeiden nimet ART-vaihdon aikana.

Pisteytysjärjestelmä Lääkkeiden yhteisvaikutusten ja samanaikaisten lääkkeiden (CM) yhteisvaikutusten ja vakavuuden arvioimiseksi ennen kunkin potilaan ART-vaihtoa ja sen jälkeen kehitettiin DDI-insidenssi- ja vakavuuspisteet. Pistemäärä perustuu tuloksiin, jotka on saatu syötettäessä lääkkeitä Liverpoolin yliopiston HIV Drug Interaction Checker (ULHDIC) -tietokantaan [21]. Jokaiselle ART-CM-parille annetaan yksi seuraavista pisteistä: "älä käytä yhdessä" saa pistemäärän 2, "mahdollinen vuorovaikutus" pistemäärän 1 ja "mahdollinen heikko vuorovaikutus" tai "ei vuorovaikutusta" arvosanaksi 0. Niistä yhteisvaikutuksista, joista "ei ole selkeitä tietoja" tai lääkkeistä, joita ei ole lueteltu lääketietokannassa, kuullaan Department of Health and Human Services HIV-hoitosuosituksia sekä FDA:n tuotemerkintöjä.

Pisteiden validointi Tutkimustutkijat suorittivat erillisen analyysin (tietoja ei ole annettu tässä) vahvistaakseen ULDIC-vakavuusluokituksen käytön. Tutkimuksen populaation satunnaisen edustavan otoksen lääkitysprofiilit valittiin analysoitavaksi. Lääkkeiden yhteisvaikutuspisteitä käyttämällä edellä mainittua ULHDIC:tä verrattiin lääkevuorovaikutuspisteisiin, jotka määritettiin manuaalisesti käyttäen Department of Health and Human Services HIV-hoitoohjeita ja FDA:n tuotemerkintöjä. Lääkkeiden yhteisvaikutuspisteissä ei havaittu tilastollista eroa menetelmien välillä.

Ensisijainen päätepiste Tutkimuksen ensisijainen päätetapahtuma on mitata keskimääräisten lääkkeiden yhteisvaikutuspisteiden muutosta ennen BIC/TAF/FTC-pohjaiseen ART-hoitoon siirtymistä ja sen jälkeen. Lääkkeiden yhteisvaikutuspisteet kullekin potilaalle ennen vaihtoa ja sen jälkeen lasketaan. Keskimääräiset vaihtoa edeltävät ja vaihdon jälkeiset pisteet määritetään ja analysoidaan tilastollisten erojen varalta käyttämällä kaksipuolista parillista t-testiä (normaalijakauma), jonka alfataso on 0,05, tai Wilcoxon Ranked Sum -testiä (ei-normaalijakauma). .

Toissijaiset päätepisteet Tutkimuksen toissijainen päätetapahtuma on tunnistaa ennustajat, jotka vaikuttavat lääkkeiden yhteisvaikutuspisteiden alenemiseen BIC/TAF/FTC-pohjaiseen ART-hoitoon siirtymisen jälkeen. Lääkkeiden yhteisvaikutuspisteiden alenemisen ennustajia tarkastellaan käyttämällä monimuuttujaa lineaarista regressiomallia. Alkuperäiset mallit sisältävät kaikki etukäteen määritetyt muuttujat ja kaikkien muuttujien monikollineaarisuus tutkitaan. Mallit sovitetaan takaisin valintamenettelyllä. Ehdokkaat ennustajat eliminoidaan yksitellen vertaamalla kunkin mallin vaiheen logaritmistodennäköisyyssuhdetestiä ja käyttämällä 5 %:n merkitsevyystasoa.