Repeterbarhet och känslighet för förändring av icke-invasiva slutpunkter i PAH (RESPIRE)

Bakgrund:

Pulmonell arteriell hypertension (PAH) är en sällsynt men allvarlig och progressiv sjukdom, med en prevalens på cirka 50 av 1 000 000 av befolkningen. Tillståndet är obotligt med hög sjuklighet och mortalitet trots utvecklingen av effektiva behandlingsalternativ. Framväxten av målorienterad terapi fokuserade initialt intresset på prognostiska markörer som både kan informera läkaren om sjukdomens svårighetsgrad vid presentationen och användas för att följa upp responsen på terapin och hjälpa till vid beslut om listning för transplantation. Ett antal effektiva terapier finns tillgängliga men är mycket dyra och det finns ett akut behov av icke-invasiva och specifika markörer för att bedöma behandlingssvar och vägleda terapi. Noggrann uppföljning med reproducerbara mätningar av hjärtat och lungkärlen är avgörande för att exakt karakterisera behandlingssvaret.

Magnetisk resonanstomografi (MRT) en icke-joniserande och icke-invasiv teknik ger korrekt och reproducerbar information om hjärtmorfologi och funktion. MR-avbildning håller på att bli en etablerad teknik vid utvärdering av patienter med PAH, vilket möjliggör direkt visualisering och noggrann analys av strukturen och funktionen hos höger kammare (RV). Det finns ett akut behov av att validera och standardisera MRT-metoder vid pulmonell hypertoni för att möjliggöra klinisk översättning nationellt och internationellt och för att stödja försök med nya sjukdomsmodifierande terapier.

Mål:

Syftet med denna studie är att fastställa repeterbarheten och förmågan att upptäcka förändringar av MR-avbildningsmätningar i jämförelse med gångtester och blodprov hos patienter med PAH, och definiera det optimala MRT-analysprotokollet för användning i klinisk praxis och i framtida studier av PAH. .

Mål:

• Bestäm inter-observatörs- och inter-scan-variabiliteten av MRT hos friska frivilliga och patienter med PAH
• Jämför variationen mellan observatörer och interskanningar av MRT med gångtester och blodprov hos friska frivilliga och patienter med PAH
• Bestäm förmågan hos MRT att upptäcka förändringar hos PAH-patienter med start eller ändring av terapi i jämförelse med gångtest och blodprovsdata.
• Jämför MRT-ändpunkter med tillhörande kliniska data inklusive hemodynamiska mätningar erhållna genom kateterisering av höger hjärta

Utredningsplan:

Deltagare:

Deltagare från följande grupper kommer att rekryteras:

• Behandlingsnaiva patienter med PAH
• Patienter med PAH som genomgår förändringar i sin behandlingsregim
• Patienter med PAH som INTE genomgår förändringar i sin behandlingsregim
• Friska volontärer kommer att rekryteras.

PAH-behandling kommer att vara enligt vårdstandard. Inga nya terapier testas.

Provstorlekar:

Rekrytera tillräckligt många incidentbehandlingsnaiva patienter med PAH och patienter med PAH på monoterapi vars behandling ska ändras för att uppnå cirka 40 fullbordare. Detta antal är baserat på tidigare MRT-reproducerbarhetsstudier som undersöker reproducerbarheten av högerkammarmätningar hos friska försökspersoner och hos personer med hjärt-kärlsjukdom. Det är planerat att minst 30 % av patienterna ska vara behandlingsnaiva. 20 friska frivilliga försökspersoner kommer att rekryteras

Besöksschema Patienter med pulmonell arteriell hypertoni Baslinjestudiebesök: Under baslinjebesöket kommer blodtagning, 6 minuters promenadtest (+/- shuttle-promenadtest) och kardiopulmonell MRT att utföras.

Uppföljningsbesök: Ett uppföljningsbesök kommer sedan att ske när som helst mellan 1 och 12 månader efter baslinjen. Patienter med PAH kommer att läggas in för ett eller två dagars besök. Hjärt-lung-MRT, blodtagning, 6 minuters gångtest (+/- shuttle walk-test) på morgonen. Patienterna kommer att ta sina vanliga mediciner cirka 1 timme före deras MRT. Dessa undersökningar kommer att upprepas under eftermiddagen på samma sätt och i samma ordning. Patienterna kommer att avstå från träning, koffeinhaltiga drycker och alkohol, mellan utredningarna.

Friska volontärer Rekryterade genom öppen annons inom sjukhus och universitet. Manliga eller kvinnliga försökspersoner i åldern 18-60 år. Försökspersoner kommer att delta för ett halvdags baslinjebesök för MRT, gångtester och blodprov. Uppföljningsbesöket, inklusive MRT, blodtagning och gångtest, kommer att vara enligt beskrivningen för patienter med PAH.

Slutpunkter:

MRT-protokollet kommer att innefatta mätning av kandidatmarkörer från höger hjärta och lungkärl:

I. Biventrikulär volym, massa och funktion. Analys från både 4-kammar- och kortaxlade bilder. Analyser kommer att inkludera och exkludera trabekulär massa.

II. Interventrikulär septumkurvatur och vänsterkammarexcentricitet III. Pulmonellt artärflöde, lungartärområdesförändring och pulsatilitet IV. Dynamisk kontrastförstärkt perfusionsavbildning (första passagen pulmonell transittid, full bredd-halv-maximum, fördröjd förbättringstid för utspolning) V. Karakteristika för myokard- och lungvävnad före och efter kontrast T1-kartläggning av hjärta och lungor och myokardiellt sena gadoliniumförstärkningsmönster VI. Andra MRT-ändpunkter inklusive sammansatta åtgärder

Analys av MRT kommer att göras förblindad för patientens kovariatdata (gångtester och blodprov). Två erfarna (en primär, en sekundär) oberoende observatörer kommer att analysera alla MRT-studier. I händelse av diskrepans mellan observatörer kommer bilderna att granskas av en tredje observatör (radiolog) och alla tre observatörer bör nå konsensus.

Biomarkör och gångtest utvärdering - Patienten kommer att blöda via en nål eller kanyl. När det är möjligt kommer blodprov att föregå gångtestet och MRT. Kandidatprognostiska biomarkörer, Pro NT BNP och BNP, kommer att testas. Inkrementellt skyttelgångstest och 6 minuters gångtestet kommer att utföras med >45 minuters mellanrum och båda testerna kommer att upprepas på eftermiddagen för att bestämma reproducerbarheten mellan mätningarna för jämförelse med MRT. Gångtester kommer att utföras i enlighet med standardprotokoll.