Herhaalbaarheid en gevoeligheid voor verandering van niet-invasieve eindpunten in PAH (RESPIRE)

Achtergrond:

Pulmonale arteriële hypertensie (PAH) is een zeldzame maar ernstige en progressieve aandoening, met een prevalentie van ongeveer 50 op de 1.000.000 van de bevolking. De aandoening is ongeneeslijk met een hoge morbiditeit en mortaliteit ondanks de ontwikkeling van effectieve behandelingsopties. De opkomst van doelgerichte therapie concentreerde zich aanvankelijk op prognostische markers die zowel de clinicus kunnen informeren over de ernst van de ziekte bij presentatie, als kunnen worden gebruikt om de respons op therapie op te volgen en te helpen bij beslissingen over opname voor transplantatie. Er is een aantal effectieve therapieën beschikbaar, maar deze zijn erg duur en er is dringend behoefte aan niet-invasieve en specifieke markers om de respons op de behandeling te beoordelen en de therapie te begeleiden. Nauwkeurige follow-up met reproduceerbare metingen van het hart en de pulmonale vasculatuur zijn essentieel om de respons op de behandeling nauwkeurig te karakteriseren.

Magnetic Resonance Imaging (MRI), een niet-ioniserende en niet-invasieve techniek, levert nauwkeurige en reproduceerbare informatie over de morfologie en functie van het hart. MR-beeldvorming wordt een gevestigde techniek bij de evaluatie van patiënten met PAH, waardoor directe visualisatie en nauwkeurige analyse van de structuur en functie van het rechterventrikel (RV) mogelijk is. Er is een dringende behoefte om MRI-methoden bij pulmonale hypertensie te valideren en te standaardiseren om klinische vertaling nationaal en internationaal mogelijk te maken en om proeven met nieuwe ziektemodificerende therapieën te ondersteunen.

Doelstellingen:

Het doel van deze studie is het bepalen van de herhaalbaarheid en het vermogen van het detecteren van verandering van MR-beeldvormingsmetingen in vergelijking met looptesten en bloedtesten bij patiënten met PAH, en het definiëren van het optimale MRI-analyseprotocol voor gebruik in de klinische praktijk en in toekomstige studies in PAH. .

Doelstellingen:

• Bepaal de variabiliteit tussen waarnemers en tussen scans van MRI bij gezonde vrijwilligers en patiënten met PAH
• Vergelijk de interobserver- en interscanvariabiliteit van MRI met looptesten en bloedtesten, bij gezonde vrijwilligers en patiënten met PAH
• Bepaal het vermogen van MRI om verandering bij PAH-patiënten te detecteren met start of verandering van therapie in vergelijking met looptest- en bloedtestgegevens.
• Vergelijk MRI-eindpunten met bijbehorende klinische gegevens, waaronder hemodynamische metingen verkregen door rechterhartkatheterisatie

Plan van onderzoek:

Deelnemers:

Er worden deelnemers geworven uit de volgende groepen:

• Behandelingsnaïeve patiënten met PAH
• Patiënten met PAH die veranderingen ondergaan in hun behandelregime
• Patiënten met PAH die GEEN veranderingen ondergaan in hun behandelregime
• Er worden gezonde vrijwilligers geworven.

PAH-behandeling zal volgens de zorgstandaard zijn. Er worden geen nieuwe therapieën getest.

Steekproefgroottes:

Rekruteer voldoende incident-behandelingsnaïeve patiënten met PAH en patiënten met PAH op monotherapie van wie de behandeling moet worden gewijzigd om ongeveer 40 completers te bereiken. Dit aantal is gebaseerd op eerdere MRI-reproduceerbaarheidsonderzoeken waarin de reproduceerbaarheid van rechterventrikelmetingen bij gezonde proefpersonen en bij mensen met hart- en vaatziekten werd onderzocht. Het is de bedoeling dat ten minste 30% van de patiënten behandelingsnaïef zal zijn. Er zullen 20 gezonde vrijwillige proefpersonen worden gerekruteerd

Bezoekschema Patiënten met pulmonale arteriële hypertensie Bezoek aan basisonderzoek: Tijdens het bezoek aan de basislijn zullen bloedafname, 6 minuten looptest (+/- shuttle looptest) en cardiopulmonale MRI worden uitgevoerd.

Vervolgbezoek: Een vervolgbezoek vindt dan plaats op elk moment tussen 1 en 12 maanden na baseline. Patiënten met PAH worden voor een of twee dagen opgenomen. Cardiopulmonale MRI, bloedafname, 6 minuten looptest (+/- shuttle looptest) in de ochtend. Patiënten nemen hun gebruikelijke medicijnen ongeveer 1 uur voorafgaand aan hun MRI in. Deze onderzoeken worden 's middags op dezelfde manier en in dezelfde volgorde herhaald. Patiënten zullen tussen de onderzoeken afzien van lichaamsbeweging, cafeïnehoudende dranken en alcohol.

Gezonde vrijwilligers Geworven via open advertentie binnen ziekenhuis en universiteit. Mannelijke of vrouwelijke proefpersonen in de leeftijd van 18-60 jaar. Onderwerpen zullen aanwezig zijn voor een basisbezoek van een halve dag voor MRI, looptesten en bloedonderzoeken. Het vervolgbezoek, inclusief MRI, bloedafname en looptest(en), is zoals beschreven voor patiënten met PAH.

Eindpunten:

Het MRI-protocol omvat het meten van kandidaat-markers van het rechterhart en de longvaatstelsels:

I. Biventriculair volume, massa en functie. Analyse van zowel de 4-kamer- als korte-asbeelden. Analyses omvatten en sluiten trabeculaire massa uit.

II. Interventriculaire septumkromming en linker ventriculaire excentriciteit III. Pulmonale arteriële stroming, verandering van het pulmonale arteriële gebied en pulsatiliteit IV. Dynamische contrastversterkte perfusiebeeldvorming (first-pass pulmonale transittijd, volledige breedte-half-maximum, vertraagde uitwastijd van verbetering) V. Karakteristieken van myocard- en longweefsel vóór en na contrast T1-mapping van hart en longen en myocard laat gadolinium-verbeteringspatroon VI. Andere MRI-eindpunten inclusief samengestelde metingen

Analyse van MRI zal worden uitgevoerd zonder rekening te houden met de covariabele gegevens van de patiënt (looptesten en bloedtesten). Twee ervaren (een primaire, een secundaire) onafhankelijke waarnemer zal alle MRI-onderzoeken analyseren. In het geval van discrepantie tussen waarnemers, worden de beelden beoordeeld door een derde waarnemer (radioloog) en moeten alle drie de waarnemers het eens worden.

Biomarker en looptestevaluatie - De patiënt wordt gebloed via een naald of canule. Waar mogelijk gaan bloedonderzoeken vooraf aan de looptest en MRI. Kandidaat prognostische biomarkers, Pro NT BNP en BNP, zullen getest worden. De incrementele shuttle-looptest en de 6-minuten-looptest worden uitgevoerd met een tussentijd van >45 minuten en beide tests worden 's middags herhaald om de reproduceerbaarheid tussen metingen te bepalen voor vergelijking met MRI. De looptesten worden uitgevoerd volgens standaardprotocollen.