Ripetibilità e sensibilità al cambiamento degli endpoint non invasivi nella PAH (RESPIRE)

Sfondo:

L'ipertensione arteriosa polmonare (PAH) è una malattia rara ma grave e progressiva, con una prevalenza di circa 50 su 1.000.000 di popolazione. La condizione è incurabile con elevata morbilità e mortalità nonostante lo sviluppo di opzioni terapeutiche efficaci. L'emergere della terapia orientata all'obiettivo ha inizialmente focalizzato l'interesse sui marcatori prognostici che possono sia informare il medico sulla gravità della malattia al momento della presentazione sia essere utilizzati per il follow-up della risposta alla terapia e aiutare nelle decisioni relative all'elenco per il trapianto. Sono disponibili numerose terapie efficaci, ma sono molto costose e vi è un urgente bisogno di marcatori specifici e non invasivi per valutare la risposta al trattamento e guidare la terapia. Un follow-up accurato con misurazioni riproducibili del sistema vascolare cardiaco e polmonare è essenziale per caratterizzare con precisione la risposta al trattamento.

La risonanza magnetica per immagini (MRI), una tecnica non ionizzante e non invasiva, fornisce informazioni accurate e riproducibili sulla morfologia e sulla funzione cardiaca. L'imaging RM sta diventando una tecnica consolidata nella valutazione dei pazienti con PAH, consentendo la visualizzazione diretta e un'analisi accurata della struttura e della funzione del ventricolo destro (RV). Vi è un urgente bisogno di convalidare e standardizzare i metodi di risonanza magnetica nell'ipertensione polmonare per consentire la traduzione clinica a livello nazionale e internazionale e per supportare le sperimentazioni di nuove terapie che modificano la malattia.

Obiettivi:

Lo scopo di questo studio è determinare la ripetibilità e la capacità di rilevare il cambiamento delle misurazioni di imaging RM rispetto ai test del cammino e agli esami del sangue in pazienti con PAH e definire il protocollo di analisi MRI ottimale per l'uso nella pratica clinica e negli studi futuri in PAH .

Obiettivi:

• Determinare la variabilità inter-osservatore e inter-scansione della risonanza magnetica in volontari sani e pazienti con PAH
• Confrontare la variabilità inter-osservatore e inter-scansione della risonanza magnetica con i test del cammino e gli esami del sangue, in volontari sani e pazienti con PAH
• Determinare la capacità della risonanza magnetica di rilevare il cambiamento nei pazienti affetti da PAH con l'inizio o la modifica della terapia rispetto ai dati del test del cammino e degli esami del sangue.
• Confronta gli endpoint della risonanza magnetica con i dati clinici associati, comprese le misure emodinamiche ottenute dal cateterismo del cuore destro

Piano di indagine:

Partecipanti:

Saranno reclutati partecipanti provenienti dai seguenti gruppi:

• Pazienti naïve al trattamento con PAH
• Pazienti con PAH sottoposti a cambiamenti nel loro regime di trattamento
• Pazienti con PAH che NON stanno subendo cambiamenti nel loro regime di trattamento
• Saranno reclutati volontari sani.

Il trattamento della PAH sarà conforme allo standard di cura. Non sono in fase di sperimentazione nuove terapie.

Dimensioni del campione:

Reclutare un numero sufficiente di pazienti naïve al trattamento incidente con PAH e pazienti con PAH in monoterapia il cui trattamento deve essere modificato per raggiungere circa 40 pazienti che hanno completato lo studio. Questo numero si basa su precedenti studi di riproducibilità della risonanza magnetica che hanno indagato la riproducibilità delle misurazioni del ventricolo destro in soggetti sani e in quelli con malattie cardiovascolari. Si prevede che almeno il 30% dei pazienti sarà naïve al trattamento. 20 soggetti volontari sani saranno recensiti

Programma della visita Pazienti con ipertensione arteriosa polmonare Visita dello studio di base: durante la visita di base, verranno eseguiti prelievo di sangue, test del cammino di 6 minuti (+/- shuttle test del cammino) e risonanza magnetica cardiopolmonare.

Visita di follow-up: verrà quindi effettuata una visita di follow-up in qualsiasi momento tra 1 e 12 mesi dopo il basale. I pazienti con PAH saranno ricoverati per una visita di uno o due giorni. Risonanza magnetica cardiopolmonare, prelievo di sangue, test del cammino di 6 minuti (+/- shuttle walk test) al mattino. I pazienti assumeranno i loro soliti farmaci circa 1 ora prima della risonanza magnetica. Tali accertamenti verranno ripetuti nel pomeriggio con le stesse modalità e nello stesso ordine. I pazienti si asterranno da, esercizio fisico, bevande contenenti caffeina e alcol, tra le indagini.

Volontari sani Reclutati tramite annuncio aperto all'interno dell'ospedale e dell'università. Soggetti maschi o femmine di età compresa tra 18 e 60 anni. I soggetti parteciperanno per una visita di base di mezza giornata per risonanza magnetica, test del cammino e esami del sangue. La visita di follow-up, inclusa la risonanza magnetica, il prelievo di sangue e i test del cammino saranno come descritto per i pazienti con PAH.

Punti finali:

Il protocollo MRI includerà la misurazione dei marcatori candidati dal cuore destro e dalla vascolarizzazione polmonare:

I. Volume biventricolare, massa e funzione. Analisi da entrambe le immagini a 4 camere e ad asse corto. Le analisi includeranno ed escluderanno la massa trabecolare.

II. Curvatura settale interventricolare ed eccentricità ventricolare sinistra III. Flusso arterioso polmonare, variazione dell'area arteriosa polmonare e pulsatilità IV. Imaging di perfusione potenziato con contrasto dinamico (tempo di transito polmonare al primo passaggio, larghezza intera-metà-massimo, tempo di washout del potenziamento ritardato) V. Caratteristiche del tessuto miocardico e polmonare mappatura T1 pre e post contrasto di cuore e polmoni e pattern di potenziamento del gadolinio tardivo del miocardio VI. Altri endpoint MRI comprese le misure composite

L'analisi della risonanza magnetica verrà eseguita in cieco rispetto ai dati delle covariate del paziente (test del cammino e esami del sangue). Due esperti osservatori indipendenti (uno primario, uno secondario) analizzeranno tutti gli studi MRI. In caso di discrepanza tra gli osservatori, le immagini saranno esaminate da un terzo osservatore (radiologo) e tutti e tre gli osservatori dovrebbero raggiungere un consenso.

Valutazione del biomarcatore e del walk test - Il paziente verrà sanguinato tramite un ago o una cannula. Quando possibile, gli esami del sangue precederanno il test del cammino e la risonanza magnetica. Saranno testati biomarcatori prognostici candidati, Pro NT BNP e BNP. Il test del cammino incrementale della navetta e il test del cammino di 6 minuti verranno eseguiti a distanza di oltre 45 minuti ed entrambi i test verranno ripetuti nel pomeriggio per determinare la riproducibilità tra misurazioni per il confronto con la risonanza magnetica. I walk test saranno eseguiti secondo i protocolli standard.