Studie av ARO-AAT hos patienter med alfa-1 antitrypsinbrist associerad leversjukdom (AATD)

Experimentell: Aro-aat 100 mg kohort 1b

Primär studieperiod (6-12 månader): 100 mg dos av subkutan ARO-AAT för minst 3 doser, med 2 valfria behandlingsförlängningsperioder. Behandlingsförlängning I (12 månader): 100 mg dos subkutan AROAAT var 12: e vecka (Q12W). Behandlingsförlängning II (upp till 24 månader): 100 mg dos subkutan ARO-AAT Q12W.

Läkemedel: Aro-aat

lösning för subkutan injektion

Andra namn:

• TAK-999
• Fazirsiran -injektion

Experimentell: Aro-aat 200 mg kohort 1

Primär studieperiod (6-12 månader): 200 mg dos av subkutan ARO-AAT för minst 3 doser, med 2 valfria behandlingsförlängningsperioder. Behandlingsförlängning I (12 månader): 200 mg dos av subkutan AROAAT Q12W. Behandlingsförlängning II (upp till 24 månader): 200 mg dos av subkutan ARO-AAT Q12W.

Läkemedel: Aro-aat

lösning för subkutan injektion

Andra namn:

• TAK-999
• Fazirsiran -injektion

Experimentell: Aro-aat 200 mg kohort 2

Primär studieperiod (6-12 månader): 200 mg dos av subkutan ARO-AAT för minst 5 doser, med valfria behandlingsförlängningsperioder. Behandlingsförlängning I (12 månader): 200 mg dos subkutan Aroaat Q12W. Behandlingsförlängning II (upp till 24 månader): 200 mg dos subkutan ARO-AAT Q12W.

Läkemedel: Aro-aat

lösning för subkutan injektion

Andra namn:

• TAK-999
• Fazirsiran -injektion

Procentförändring från baslinjen i total lever Z-AAT, olöslig lever-zaat och löslig lever Z-AAT vid vecka 24: Kohorter 1/1B

Procentförändring från baslinjen i total lever Z-AAT, olöslig lever-zaat och löslig lever Z-AAT vid vecka 48: Kohort 2

Procentförändring från baslinjen i serum Z-AAT över tid: Kohorter 1/1B

Procentförändring från baslinjen i serum Z-AAT över tid: Kohort 2

Alanin aminotransferas (alt) värden över tid: kohorter 1/1b

Alt -värden över tid: kohort 2

GAMMA Glutamyl Transferas (GGT) Värden över tid: Kohorter 1/1B

GGT -värden över tid: Kohort 2

Fibros-4 Index (FIB4) Sökningsvärden över tid: Kohorter 1/1B

FIB 4 -poängen utvärderar graden av fibros hos patienter som misstänks eller redan diagnostiserats med leverfibros. FIB-4 beräknas som (ålder (år) * aspartat aminotransferas) / (blodplättar * √ (alt)).

Resultatet från ovanstående ekvation tolkas enligt 2 avstängningsvärden: FIB 4 <1,45 indikerar frånvaro av cirrhos (med ett negativt förutsägbart värde på 90% för avancerad fibros); FIB 4 mellan 1,45 - 3,25 anses vara oöverträffade; FIB 4> 3,25 indikerar cirrhos (med ett positivt prediktivt värde på 65% för avancerad fibros).

FIB4 poängvärden över tid: kohort 2

FIB 4 -poängen utvärderar graden av fibros hos patienter som misstänks eller redan diagnostiserats med leverfibros. FIB-4 beräknas som (ålder (år) * aspartat aminotransferas) / (blodplättar * √ (alt)).

Resultatet från ovanstående ekvation tolkas enligt 2 avstängningsvärden: FIB 4 <1,45 indikerar frånvaro av cirrhos (med ett negativt förutsägbart värde på 90% för avancerad fibros); FIB 4 mellan 1,45 - 3,25 anses vara oöverträffade; FIB 4> 3,25 indikerar cirrhos (med ett positivt prediktivt värde på 65% för avancerad fibros).

Aspartat aminotransferas-till-platelet-förhållande index (APRI) Värden över tid: kohorter 1/1B

APRI antyder nivån på leverfibros och möjlig leversjukdom. APRI beräknas som 100*(aspartat aminotransferas / 40) / blodplättar. Poäng indikerar följande: <0,5 = fibros utesluts; 0,5 - 0,7 = associerad med någon form av leverskador; 0,7 - 1 = signifikant fibros; > 1 = associerad med cirrhos.

Apri -värden över tid: kohort 2

APRI antyder nivån på leverfibros och möjlig leversjukdom. APRI beräknas som 100*(aspartat aminotransferas / 40) / blodplättar. Poäng indikerar följande: <0,5 = fibros utesluts; 0,5 - 0,7 = associerad med någon form av leverskador; 0,7 - 1 = signifikant fibros; > 1 = associerad med cirrhos.

N-terminal typ III kollagenpropeptid (pro-C3) värden över tid: kohorter 1/1B

Pro-C3 kan vara en biomarkör för bildning av fibrotisk vävnad i levern. För serum är det normala intervallet 6,1 - 13,8 ng/ml (baserat på en studie av humana serumprover från friska män och kvinnor). På grund av etniska, diet- och åldersvariationer kan de som ges referensgränser inte gälla alla populationer. En minskning av Pro-C3 över tid kan indikera en minskning av leverfibrogenes.

Pro-C3-värden över tid: Kohort 2

Pro-C3 kan vara en biomarkör för bildning av fibrotisk vävnad i levern. För serum är det normala intervallet 6,1 - 13,8 ng/ml (baserat på en studie av humana serumprover från friska män och kvinnor). På grund av etniska, diet- och åldersvariationer kan de som ges referensgränser inte gälla alla populationer. En minskning av Pro-C3 över tid kan indikera en minskning av leverfibrogenes.

Fibroscan® -värden över tid: kohorter 1/1B

Fibroscan är en typ av leverelastografi. Normala resultat är vanligtvis mellan 2 och 7 kilopascals (KPA), med resultat högre än det normala intervallet om leversjukdomen är närvarande. Det högsta möjliga resultatet är 75 kPa.

Fibroscan® -värden över tid: Kohort 2

Fibroscan är en typ av leverelastografi. Normala resultat är vanligtvis mellan 2 och 7 kilopascals (KPA), med resultat högre än det normala intervallet om leversjukdomen är närvarande. Det högsta möjliga resultatet är 75 kPa.

Portalinflammation över tid: kohorter 1/1B

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för portalinflammation, som fick en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Portalinflammation över tid: Kohort 2

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för portalinflammation, som fick en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Gränssnitt hepatit över tid: kohorter 1/1b

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för gränssnittet hepatit, som fick en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Gränssnitt hepatit över tid: kohort 2

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för gränssnittet hepatit, som fick en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Lobulär inflammation över tid: kohorter 1/1B

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för lobulär inflammation, som fick en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Lobulär inflammation över tid: Kohort 2

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för lobulär inflammation, som fick en skala från 0 (ingen) till 3 (allvarlig). Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Hepatocytcelldöd över tid: kohorter 1/1B

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punkts förbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för hepatocytcelldöd. Hepatocytcelldödsresultat: 0 = inga acidofila kroppar; 1 = få acidofilkroppar; 2 = många acidofil. Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Hepatocytcelldöd över tid: Kohort 2

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punkts förbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i leverbiopsiparametern för hepatocytcelldöd. Hepatocytcelldödsresultat: 0 = inga acidofila kroppar; 1 = få acidofilkroppar; 2 = många acidofil. Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

Metaanalys av histologiska data vid viral hepatit (metavir) Fibrosis scenpoäng över tid: kohorter 1/1B

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i Metavir-fibros-scenen. Metavir -poängsystemet är ett system som används för att bedöma omfattningen av inflammation och fibros genom histopatologisk utvärdering i en leverbiopsi av patienter med hepatit C. Scenen representerar mängden fibros eller ärrbildning. Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

F0: Ingen fibros F1: Portalfibros utan septa F2: Portalfibros med få septa F3: Många septa utan cirrhos F4: Cirrhosis

Metaanalys av histologiska data vid viral hepatit (metavir) Fibrosis Score över tid: Kohort 2

Procent av deltagarna som har ≥ 1-punktsförbättring från baslinjen, ingen förändring från baslinjen och ≥ 1-punkt som försämras från baslinjekategorin i Metavir-fibros-scenen. Metavir -poängsystemet är ett system som används för att bedöma omfattningen av inflammation och fibros genom histopatologisk utvärdering i en leverbiopsi av patienter med hepatit C. Scenen representerar mängden fibros eller ärrbildning. Deltagare med en baslinjepoäng på 0 ingick inte i någon av de tre kategorierna för denna analys.

F0: Ingen fibros F1: Portalfibros utan septa F2: Portalfibros med få septa F3: Många septa utan cirrhos F4: Cirrhosis

Antal deltagare med behandlings-emergente-händelser (TEAE)

En biverkning (AE) är varje otillbörlig medicinsk händelse som inte nödvändigtvis behöver ha en kausal relation med denna behandling. Allvarlig biverkning (SAE) är en AE som resulterar i dödsfall, är livshotande, kräver sjukhusvistelse eller förlängning av en befintlig sjukhusvistelse, resulterar i ihållande eller betydande funktionshinder/oförmåga, är en medfödd avvikelse/födelsedefekt, är en medicinskt viktig händelse eller reaktion. Tees är AE med början efter administrering av studiemedlet, eller när ett tidigare existerande medicinskt tillstånd ökar i svårighetsgrad eller frekvens efter läkemedelsadministration. Inte relaterade händelser inkluderar de som rapporteras som "inte relaterade" för att studera läkemedel. Relaterade händelser inkluderar de som rapporteras som "eventuellt relaterade" eller "förmodligen relaterade" för att studera läkemedel.