Studio di ARO-AAT in pazienti con malattia epatica associata a carenza di alfa-1 antitripsina (AATD)

Sperimentale: ARO-AAT 100 mg coorte 1b

Periodo di studio primario (6-12 mesi): dose di 100 mg di AROAT sottocutaneo per un minimo di 3 dosi, con 2 periodi di estensione del trattamento opzionali. Estensione del trattamento I (12 mesi): dose 100 mg di AROAAT sottocutaneo ogni 12 settimane (Q12W). Estensione del trattamento II (fino a 24 mesi): dose 100 mg di ARO-AAT sottocutaneo Q12W.

Droga: Aro-aat

Soluzione per iniezione sottocutanea

Altri nomi:

• TAK-999
• Iniezione di Fazirsiran

Sperimentale: ARO-AAT 200 mg coorte 1

Periodo di studio primario (6-12 mesi): dose 200 mg di AROAT sottocutaneo per un minimo di 3 dosi, con 2 periodi di estensione del trattamento opzionali. Estensione del trattamento I (12 mesi): dose 200 mg di AROAAT sottocutaneo Q12W. Estensione del trattamento II (fino a 24 mesi): dose 200 mg di ARO-AAT sottocutaneo Q12W.

Droga: Aro-aat

Soluzione per iniezione sottocutanea

Altri nomi:

• TAK-999
• Iniezione di Fazirsiran

Sperimentale: ARO-AAT 200 mg coorte 2

Periodo di studio primario (6-12 mesi): dose 200 mg di AROAT sottocutaneo per un minimo di 5 dosi, con periodi di estensione del trattamento opzionali. Estensione del trattamento I (12 mesi): dose 200 mg di AROAAT sottocutaneo Q12W. Estensione del trattamento II (fino a 24 mesi): dose 200 mg di ARO-AAT sottocutaneo Q12W.

Droga: Aro-aat

Soluzione per iniezione sottocutanea

Altri nomi:

• TAK-999
• Iniezione di Fazirsiran

CARMA per percentuale dal basale nel fegato totale Z-AAT, fegato insolubile e z-AAT epatico alla settimana 24: coorti 1/1b

CARMA per percentuale dal basale nel fegato totale Z-AAT, fegato insolubile e Z-AAT epatico solubile alla settimana 48: coorte 2

Variazione percentuale dal basale nel siero Z-AAT nel tempo: coorti 1/1b

Variazione percentuale dal basale nel siero Z-AAT nel tempo: coorte 2

Alanina aminotransferasi (ALT) Valori nel tempo: coorti 1/1b

Valori ALT nel tempo: coorte 2

Valori gamma glutamil transferasi (GGT) nel tempo: coorti 1/1b

Valori GGT nel tempo: coorte 2

Valori di punteggio indice di fibrosi-4 (FIB4) nel tempo: coorti 1/1b

Il punteggio FIB 4 valuta il grado di fibrosi nei pazienti sospettati o già diagnosticati con fibrosi epatica. FIB-4 è calcolato come (età (anni) * aspartato aminotransferasi) / (piastrine * √ (alt)).

Il risultato fornito dall'equazione di cui sopra viene interpretato secondo 2 valori di taglio: FIB 4 <1,45 indica l'assenza di cirrosi (con un valore predittivo negativo del 90% per la fibrosi avanzata); FIB 4 tra 1,45 - 3,25 sono considerati inconcludenti; FIB 4> 3,25 indica la cirrosi (con un valore predittivo positivo del 65% per la fibrosi avanzata).

Valori del punteggio FIB4 nel tempo: coorte 2

Il punteggio FIB 4 valuta il grado di fibrosi nei pazienti sospettati o già diagnosticati con fibrosi epatica. FIB-4 è calcolato come (età (anni) * aspartato aminotransferasi) / (piastrine * √ (alt)).

Il risultato fornito dall'equazione di cui sopra viene interpretato secondo 2 valori di taglio: FIB 4 <1,45 indica l'assenza di cirrosi (con un valore predittivo negativo del 90% per la fibrosi avanzata); FIB 4 tra 1,45 - 3,25 sono considerati inconcludenti; FIB 4> 3,25 indica la cirrosi (con un valore predittivo positivo del 65% per la fibrosi avanzata).

Valori del rapporto tra rapporto di aminotransferasi aspartato (APRI): coorti 1/1b

L'APRI suggerisce il livello di fibrosi epatica e possibile malattia epatica. APRI è calcolato come 100*(aspartato aminotransferasi / 40) / piastrine. I punteggi indicano quanto segue: <0,5 = la fibrosi è esclusa; 0,5 - 0,7 = associato a una sorta di danno al fegato; 0,7 - 1 = fibrosi significativa; > 1 = associato alla cirrosi.

Valori APRI nel tempo: coorte 2

L'APRI suggerisce il livello di fibrosi epatica e possibile malattia epatica. APRI è calcolato come 100*(aspartato aminotransferasi / 40) / piastrine. I punteggi indicano quanto segue: <0,5 = la fibrosi è esclusa; 0,5 - 0,7 = associato a una sorta di danno al fegato; 0,7 - 1 = fibrosi significativa; > 1 = associato alla cirrosi.

N-terminale di tipo III Proceptide di collagene (PRO-C3) nel tempo: coorti 1/1b

Pro-C3 può essere un biomarcatore per la formazione di tessuto fibrotico nel fegato. Per il siero, l'intervallo normale è 6,1 - 13,8 ng/mL (basato su uno studio di campioni di siero umano di uomini e donne sani). A causa di variazioni etniche, dietetiche e di età, i limiti di riferimento forniti non possono essere applicati a tutte le popolazioni. Una riduzione del PRO-C3 nel tempo può indicare una riduzione della fibrogenesi epatica.

Valori pro-C3 nel tempo: coorte 2

Pro-C3 può essere un biomarcatore per la formazione di tessuto fibrotico nel fegato. Per il siero, l'intervallo normale è 6,1 - 13,8 ng/mL (basato su uno studio di campioni di siero umano di uomini e donne sani). A causa di variazioni etniche, dietetiche e di età, i limiti di riferimento forniti non possono essere applicati a tutte le popolazioni. Una riduzione del PRO-C3 nel tempo può indicare una riduzione della fibrogenesi epatica.

Valori Fibroscan® nel tempo: coorti 1/1b

Il fibroscan è un tipo di elastografia epatica. I risultati normali sono generalmente compresi tra 2 e 7 chilopascali (KPA), con risultati superiori all'intervallo normale se è presente la malattia epatica. Il risultato più alto possibile è 75 kPa.

Valori Fibroscan® nel tempo: coorte 2

Il fibroscan è un tipo di elastografia epatica. I risultati normali sono generalmente compresi tra 2 e 7 chilopascali (KPA), con risultati superiori all'intervallo normale se è presente la malattia epatica. Il risultato più alto possibile è 75 kPa.

Infiammazione del portale nel tempo: coorti 1/1b

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria di base nel parametro della biopsia epatica dell'infiammazione del portale, che è stata valutata su una scala da 0 (nessuna) a 3 (grave). I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Infiammazione del portale nel tempo: coorte 2

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria di base nel parametro della biopsia epatica dell'infiammazione del portale, che è stata valutata su una scala da 0 (nessuna) a 3 (grave). I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Epatite dell'interfaccia nel tempo: coorti 1/1b

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria di base nel parametro della biopsia epatica dell'epatite dell'interfaccia, che è stata valutata su una scala da 0 (nessuna) a 3 (grave). I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Epatite dell'interfaccia nel tempo: coorte 2

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria di base nel parametro della biopsia epatica dell'epatite dell'interfaccia, che è stata valutata su una scala da 0 (nessuna) a 3 (grave). I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Infiammazione lobulare nel tempo: coorti 1/1b

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria di base nel parametro della biopsia epatica dell'infiammazione lobulare, che è stata valutata su una scala da 0 (nessuna) a 3 (grave). I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Infiammazione lobulare nel tempo: coorte 2

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria di base nel parametro della biopsia epatica dell'infiammazione lobulare, che è stata valutata su una scala da 0 (nessuna) a 3 (grave). I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Morte cellulare degli epatociti nel tempo: coorti 1/1b

Percentuale dei partecipanti che hanno un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria basale nel parametro della biopsia epatica della morte cellulare degli epatociti. Punteggio sulla morte cellulare degli epatociti: 0 = nessun corpo acidofilo; 1 = pochi corpi acidophil; 2 = molti acidophil. I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Morte cellulare degli epatociti nel tempo: coorte 2

Percentuale dei partecipanti con un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria basale nel parametro della biopsia epatica della morte delle cellule degli epatociti. Punteggio sulla morte cellulare degli epatociti: 0 = nessun corpo acidofilo; 1 = pochi corpi acidophil; 2 = molti acidophil. I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

Meta-analisi dei dati istologici nell'epatite virale (metavir) Punteggio stadio di fibrosi nel tempo: coorti 1/1b

Percentuale dei partecipanti con un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria basale nel punteggio dello stadio della fibrosi metavir. Il sistema di punteggio Metavir è un sistema utilizzato per valutare l'entità dell'infiammazione e della fibrosi mediante valutazione istopatologica in una biopsia epatica di pazienti con epatite C. Lo stadio rappresenta la quantità di fibrosi o cicatrici. I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

F0: nessuna fibrosi F1: fibrosi portale senza setti F2: fibrosi portale con pochi setti F3: numerosi setti senza cirrosi F4: cirrosi

Meta-analisi dei dati istologici nell'epatite virale (Metavir) Punteggio stadio di fibrosi nel tempo: Cohort 2

Percentuale dei partecipanti con un miglioramento ≥ 1 punto dal basale, nessuna variazione dal basale e un peggioramento di ≥ 1 punto dalla categoria basale nel punteggio dello stadio della fibrosi metavir. Il sistema di punteggio Metavir è un sistema utilizzato per valutare l'entità dell'infiammazione e della fibrosi mediante valutazione istopatologica in una biopsia epatica di pazienti con epatite C. Lo stadio rappresenta la quantità di fibrosi o cicatrici. I partecipanti con un punteggio di base di 0 non sono stati inclusi in nessuna delle 3 categorie per questa analisi.

F0: nessuna fibrosi F1: fibrosi portale senza setti F2: fibrosi portale con pochi setti F3: numerosi setti senza cirrosi F4: cirrosi

Numero di partecipanti con eventi avversi emergenti dal trattamento (Teaes)

Un evento avverso (AE) è un evento medico spiacevole che non deve necessariamente avere una relazione causale con questo trattamento. L'evento avverso grave (SAE) è un AE che si traduce nella morte, è pericoloso per la vita, richiede un ricovero ospedaliero o il prolungamento di un ricovero in ospedale esistente, si traduce in disabilità/incapacità persistente o significativa, è un'anomalia congenita/difetto della nascita, è un evento o una reazione clinicamente importante. I TEAES sono eventi avversi con insorgenza dopo la somministrazione del farmaco di studio o quando una condizione medica preesistente aumenta di gravità o frequenza dopo la somministrazione di farmaci dello studio. Gli eventi non correlati includono quelli riportati come "non correlati" per studiare il farmaco. Gli eventi correlati includono quelli riportati come "possibilmente correlati" o "probabilmente correlati" allo studio del farmaco.