Studie van ARO-AAT bij patiënten met alfa-1-antitrypsinedeficiëntie geassocieerde leverziekte (AATD)

Experimenteel: ARO-AAT 100 mg cohort 1B

Primaire studieperiode (6-12 maanden): 100 mg dosis subcutane ARO-AAT gedurende minimaal 3 doses, met 2 optionele behandelingsuitbreidingsperioden. Behandelingsuitbreiding I (12 maanden): 100 mg dosis subcutane Aroaat om de 12 weken (Q12W). Behandelingsuitbreiding II (tot 24 maanden): 100 mg dosis subcutane ARO-AAT Q12W.

Geneesmiddel: Ao-aat

Oplossing voor subcutane injectie

Andere namen:

• TAK-999
• Fazirsiran -injectie

Experimenteel: ARO-AAT 200 mg cohort 1

Primaire studieperiode (6-12 maanden): 200 mg dosis subcutane ARO-AAT gedurende minimaal 3 doses, met 2 optionele behandelingsverlengingsperioden. Behandelingsuitbreiding I (12 maanden): 200 mg dosis subcutane Aroaat Q12W. Behandelingsuitbreiding II (tot 24 maanden): 200 mg dosis subcutane ARO-AAT Q12W.

Geneesmiddel: Ao-aat

Oplossing voor subcutane injectie

Andere namen:

• TAK-999
• Fazirsiran -injectie

Experimenteel: ARO-AAT 200 mg cohort 2

Primaire studieperiode (6-12 maanden): 200 mg dosis subcutane ARO-AAT gedurende minimaal 5 doses, met optionele behandelingsuitbreidingsperioden. Behandelingsuitbreiding I (12 maanden): 200 mg dosis subcutane Aroaat Q12W. Behandelingsuitbreiding II (tot 24 maanden): 200 mg dosis subcutane ARO-AAT Q12W.

Geneesmiddel: Ao-aat

Oplossing voor subcutane injectie

Andere namen:

• TAK-999
• Fazirsiran -injectie

Percentage verandering ten opzichte van de basislijn in totale lever Z-aat, onoplosbare leverenzaat en oplosbare lever z-aat in week 24: cohorten 1/1B

Percentage verandering ten opzichte van de basislijn in totale lever Z-aat, onoplosbare leverenzaat en oplosbare lever z-aat in week 48: cohort 2

Percentage verandering ten opzichte van de basislijn in serum z-aat in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

Percentage verandering ten opzichte van de basislijn in serum Z-aat in de loop van de tijd: cohort 2

Alanine Aminotransferase (ALT) -waarden in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

ALT -waarden in de loop van de tijd: Cohort 2

Gamma glutamyltransferase (GGT) waarden in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

GGT -waarden in de loop van de tijd: cohort 2

Fibrose-4 index (FIB4) scorewaarden in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

De FIB 4 -score evalueert de mate van fibrose bij patiënten die verdacht zijn van of al gediagnosticeerd zijn met leverfibrose. FIB-4 wordt berekend als (leeftijd (jaren) * aspartaat aminotransferase) / (bloedplaatjes * √ (alt)).

Het resultaat dat wordt geleverd uit de bovenstaande vergelijking wordt geïnterpreteerd volgens 2 afgesneden waarden: FIB 4 <1,45 duidt op afwezigheid van cirrose (met een negatieve voorspellende waarde van 90% voor geavanceerde fibrose); FIB 4 tussen 1,45 - 3,25 wordt niet overtuigend beschouwd; FIB 4> 3,25 geeft cirrose aan (met een positieve voorspellende waarde van 65% voor geavanceerde fibrose).

FIB4 -scorewaarden in de loop van de tijd: Cohort 2

De FIB 4 -score evalueert de mate van fibrose bij patiënten die verdacht zijn van of al gediagnosticeerd zijn met leverfibrose. FIB-4 wordt berekend als (leeftijd (jaren) * aspartaat aminotransferase) / (bloedplaatjes * √ (alt)).

Het resultaat dat wordt geleverd uit de bovenstaande vergelijking wordt geïnterpreteerd volgens 2 afgesneden waarden: FIB 4 <1,45 duidt op afwezigheid van cirrose (met een negatieve voorspellende waarde van 90% voor geavanceerde fibrose); FIB 4 tussen 1,45 - 3,25 wordt niet overtuigend beschouwd; FIB 4> 3,25 geeft cirrose aan (met een positieve voorspellende waarde van 65% voor geavanceerde fibrose).

Aspartaat Aminotransferase-to-Platelet Ratio Index (APRI) waarden in de tijd: Cohorten 1/1B

De APRI suggereert het niveau van leverfibrose en mogelijke leverziekte. Apri wordt berekend als 100*(aspartaataminotransferase / 40) / bloedplaatjes. Scores geven het volgende aan: <0,5 = fibrose is uitgesloten; 0,5 - 0,7 = geassocieerd met een soort leverschade; 0,7 - 1 = significante fibrose; > 1 = geassocieerd met cirrose.

Apri -waarden in de loop van de tijd: Cohort 2

De APRI suggereert het niveau van leverfibrose en mogelijke leverziekte. Apri wordt berekend als 100*(aspartaataminotransferase / 40) / bloedplaatjes. Scores geven het volgende aan: <0,5 = fibrose is uitgesloten; 0,5 - 0,7 = geassocieerd met een soort leverschade; 0,7 - 1 = significante fibrose; > 1 = geassocieerd met cirrose.

N-terminaal type III collageen propeptide (Pro-C3) waarden in de tijd: cohorten 1/1B

Pro-C3 kan een biomarker zijn voor de vorming van fibrotisch weefsel in de lever. Voor serum is het normale bereik 6,1 - 13,8 ng/ml (gebaseerd op een studie van menselijke serummonsters van gezonde mannen en vrouwen). Vanwege etnische, voedings- en leeftijdsvariaties zijn de gegeven referentielimieten mogelijk niet van toepassing op alle populaties. Een vermindering van PRO-C3 in de loop van de tijd kan wijzen op een vermindering van de fibrogenese van de lever.

Pro-C3-waarden in de loop van de tijd: Cohort 2

Pro-C3 kan een biomarker zijn voor de vorming van fibrotisch weefsel in de lever. Voor serum is het normale bereik 6,1 - 13,8 ng/ml (gebaseerd op een studie van menselijke serummonsters van gezonde mannen en vrouwen). Vanwege etnische, voedings- en leeftijdsvariaties zijn de gegeven referentielimieten mogelijk niet van toepassing op alle populaties. Een vermindering van PRO-C3 in de loop van de tijd kan wijzen op een vermindering van de fibrogenese van de lever.

Fibroscan® -waarden in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

Fibroscan is een soort leverelastografie. Normale resultaten zijn meestal tussen 2 en 7 kilopascals (KPA), met resultaten hoger dan het normale bereik als leverziekte aanwezig is. Het hoogst mogelijke resultaat is 75 kPa.

Fibroscan® -waarden in de loop van de tijd: cohort 2

Fibroscan is een soort leverelastografie. Normale resultaten zijn meestal tussen 2 en 7 kilopascals (KPA), met resultaten hoger dan het normale bereik als leverziekte aanwezig is. Het hoogst mogelijke resultaat is 75 kPa.

Portaalontsteking in de loop van de tijd: cohorten 1/1b

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van portale ontsteking, die werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig). Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Portaalontsteking in de loop van de tijd: cohort 2

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van portale ontsteking, die werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig). Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Interface hepatitis in de loop van de tijd: cohorten 1/1b

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van interface hepatitis, die werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig). Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Interface hepatitis in de loop van de tijd: cohort 2

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van interface hepatitis, die werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig). Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Lobulaire ontsteking in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van lobulaire ontsteking, die werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig). Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Lobulaire ontsteking in de loop van de tijd: cohort 2

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van lobulaire ontsteking, die werd gescoord op een schaal van 0 (geen) tot 3 (ernstig). Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Hepatocyten celdood in de loop van de tijd: cohorten 1/1b

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punt verslechteren van de basiscategorie in de leverbiopsieparameter van hepatocytenceldood. Hepatocyten celdoodscore: 0 = geen acidophil -lichamen; 1 = weinig acidophil -lichamen; 2 = veel acidophil. Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Hepatocyten celdood in de loop van de tijd: cohort 2

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de uitgangswaarde en ≥ 1-punts verslechtering van de baseline-categorie in de leverbiopsieparameter van hepatocytenceldood. Hepatocyten celdoodscore: 0 = geen acidophil -lichamen; 1 = weinig acidophil -lichamen; 2 = veel acidophil. Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

Meta-analyse van histologische gegevens in virale hepatitis (metavir) fibrose-stadiumscore in de loop van de tijd: cohorten 1/1B

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de basislijn en ≥ 1-punt verslechteren van de baseline-categorie in de metavir fibrose-fase score. Het Metavir -scoresysteem is een systeem dat wordt gebruikt om de mate van ontsteking en fibrose te beoordelen door histopathologische evaluatie bij een leverbiopsie van patiënten met hepatitis C. Het stadium vertegenwoordigt de hoeveelheid fibrose of littekens. Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

F0: Geen fibrose F1: Portaalfibrose zonder SEPTA F2: Portaalfibrose met enkele SEPTA F3: Talrijke septa zonder cirrose F4: Cirrosis

Meta-analyse van histologische gegevens in virale hepatitis (metavir) fibrose-stadiumscore in de loop van de tijd: cohort 2

Percentage van de deelnemers met ≥ 1-punts verbetering ten opzichte van de basislijn, geen verandering ten opzichte van de basislijn en ≥ 1-punt verslechteren van de baseline-categorie in de metavir fibrose-fase score. Het Metavir -scoresysteem is een systeem dat wordt gebruikt om de mate van ontsteking en fibrose te beoordelen door histopathologische evaluatie bij een leverbiopsie van patiënten met hepatitis C. Het stadium vertegenwoordigt de hoeveelheid fibrose of littekens. Deelnemers met een baseline score van 0 waren niet opgenomen in een van de 3 categorieën voor deze analyse.

F0: Geen fibrose F1: Portaalfibrose zonder SEPTA F2: Portaalfibrose met enkele SEPTA F3: Talrijke septa zonder cirrose F4: Cirrosis

Aantal deelnemers met bijwerkingen voor behandelingsopkomst (TEEAS)

Een bijwerking (AE) is een ongewenste medische gebeurtenis die niet noodzakelijkerwijs een causale relatie met deze behandeling hoeft te hebben. Ernstige bijwerkingen (SAE) is een AE die resulteert in de dood, levensbedreigend is, intramurale ziekenhuisopname of verlenging van een bestaande ziekenhuisopname vereist, resulteert in aanhoudende of significante invaliditeit/arbeidsongeschiktheid, is een aangeboren anomalie/geboorteafwijking, is een medisch belangrijke gebeurtenis of reactie. Tea is AES met begin na toediening van het onderzoeksmedicijn, of wanneer een reeds bestaande medische aandoening toeneemt in ernst of frequentie na studie -toediening van de studie. Geen gerelateerde gebeurtenissen omvatten die gerapporteerd als 'niet gerelateerd' aan studie drugs. Gerelateerde gebeurtenissen omvatten die gerapporteerd als 'mogelijk gerelateerd' of 'waarschijnlijk gerelateerd' om drugs te studeren.