Étude de l'ARO-AAT chez des patients atteints d'une maladie hépatique associée à un déficit en alpha-1 antitrypsine (AATD)

Expérimental: ARO-AAT 100 mg cohorte 1B

Période d'étude primaire (6-12 mois): 100 mg de dose d'ARO-AAT sous-cutanée pour un minimum de 3 doses, avec 2 périodes d'extension de traitement facultatives. Extension du traitement I (12 mois): 100 mg de dose d'AROAAT sous-cutanée toutes les 12 semaines (Q12W). Extension du traitement II (jusqu'à 24 mois): 100 mg de dose d'ARO-AAT sous-cutanée Q12W.

Médicament: Aro-aat

Solution pour l'injection sous-cutanée

Autres noms:

• TAK-999
• Injection de fazirsiran

Expérimental: ARO-AAT 200 mg cohorte 1

Période d'étude primaire (6-12 mois): 200 mg de dose d'ARO-AAT sous-cutanée pour un minimum de 3 doses, avec 2 périodes d'extension de traitement facultatives. Extension du traitement I (12 mois): 200 mg de dose d'Aroaat Q12W sous-cutanée. Extension du traitement II (jusqu'à 24 mois): 200 mg de dose d'ARO-AAT sous-cutanée Q12W.

Médicament: Aro-aat

Solution pour l'injection sous-cutanée

Autres noms:

• TAK-999
• Injection de fazirsiran

Expérimental: ARO-AAT 200 mg cohorte 2

Période d'étude primaire (6-12 mois): 200 mg de dose d'ARO-AAT sous-cutanée pour un minimum de 5 doses, avec des périodes d'extension de traitement facultatives. Extension du traitement I (12 mois): 200 mg de dose d'Aroaat Q12W sous-cutanée. Extension du traitement II (jusqu'à 24 mois): 200 mg de dose d'ARO-AAT sous-cutanée Q12W.

Médicament: Aro-aat

Solution pour l'injection sous-cutanée

Autres noms:

• TAK-999
• Injection de fazirsiran

Pourcentage de changement par rapport à la référence dans le foie total Z-AAT, le foie-zaat insoluble et le foie soluble Z-AAT à la semaine 24: Cohorts 1 / 1B

Pourcentage de changement par rapport à la référence dans le foie total Z-AAT, le foie-zaat insoluble et le foie soluble Z-AAT à la semaine 48: Cohorte 2

Pourcentage de changement par rapport à la base de la ligne de base en Z-AAT au fil du temps: cohortes 1 / 1b

Pourcentage de changement par rapport à la référence en sérum Z-AAT au fil du temps: cohorte 2

Alanine aminotransférase (Alt) Valeurs au fil du temps: Cohorts 1 / 1B

Valeurs Alt au fil du temps: cohorte 2

Valeurs Gamma Glutamyl transférase (GGT) au fil du temps: Cohorts 1 / 1B

Valeurs GGT au fil du temps: cohorte 2

Indice de fibrose-4 (FIB4) Valeurs de score au fil du temps: cohortes 1 / 1b

Le score FIB 4 évalue le degré de fibrose chez les patients suspectés ou déjà diagnostiqués avec une fibrose hépatique. FIB-4 est calculé comme (âge (années) * aspartate aminotransférase) / (plaquettes * √ (alt)).

Le résultat fourni par l'équation ci-dessus est interprété en fonction de 2 valeurs de coupure: FIB 4 <1,45 indique l'absence de cirrhose (avec une valeur prédictive négative de 90% pour la fibrose avancée); FIB 4 entre 1,45 et 3,25 est jugé peu concluant; FIB 4> 3,25 indique la cirrhose (avec une valeur prédictive positive de 65% pour la fibrose avancée).

Valeurs de score FIB4 dans le temps: cohorte 2

Le score FIB 4 évalue le degré de fibrose chez les patients suspectés ou déjà diagnostiqués avec une fibrose hépatique. FIB-4 est calculé comme (âge (années) * aspartate aminotransférase) / (plaquettes * √ (alt)).

Le résultat fourni par l'équation ci-dessus est interprété en fonction de 2 valeurs de coupure: FIB 4 <1,45 indique l'absence de cirrhose (avec une valeur prédictive négative de 90% pour la fibrose avancée); FIB 4 entre 1,45 et 3,25 est jugé peu concluant; FIB 4> 3,25 indique la cirrhose (avec une valeur prédictive positive de 65% pour la fibrose avancée).

Aspartate aminotransférase / rapport d'indice du rapport (APRI) au fil du temps: cohortes 1 / 1b

L'APRI suggère le niveau de fibrose hépatique et d'une éventuelle maladie hépatique. APRI est calculé comme 100 * (aspartate aminotransférase / 40) / plaquettes. Les scores indiquent les éléments suivants: <0,5 = la fibrose est exclue; 0,5 - 0,7 = associé à une sorte de dommage hépatique; 0,7 - 1 = fibrose significative; > 1 = associé à la cirrhose.

Valeurs APRI dans le temps: cohorte 2

L'APRI suggère le niveau de fibrose hépatique et d'une éventuelle maladie hépatique. APRI est calculé comme 100 * (aspartate aminotransférase / 40) / plaquettes. Les scores indiquent les éléments suivants: <0,5 = la fibrose est exclue; 0,5 - 0,7 = associé à une sorte de dommage hépatique; 0,7 - 1 = fibrose significative; > 1 = associé à la cirrhose.

Valeurs de propeptide de collagène N-terminal de type III (Pro-C3) dans le temps: Cohorts 1 / 1b

Pro-C3 peut être un biomarqueur pour la formation de tissu fibrotique dans le foie. Pour le sérum, la plage normale est de 6,1 à 13,8 ng / ml (sur la base d'une étude d'échantillons de sérum humain de hommes et de femmes en bonne santé). En raison des variations ethniques, alimentaires et d'âge, les limites de référence données peuvent ne pas s'appliquer à toutes les populations. Une réduction de Pro-C3 au fil du temps peut indiquer une réduction de la fibrogenèse hépatique.

Valeurs pro-C3 au fil du temps: cohorte 2

Pro-C3 peut être un biomarqueur pour la formation de tissu fibrotique dans le foie. Pour le sérum, la plage normale est de 6,1 à 13,8 ng / ml (sur la base d'une étude d'échantillons de sérum humain de hommes et de femmes en bonne santé). En raison des variations ethniques, alimentaires et d'âge, les limites de référence données peuvent ne pas s'appliquer à toutes les populations. Une réduction de Pro-C3 au fil du temps peut indiquer une réduction de la fibrogenèse hépatique.

Valeurs de fibroscan® au fil du temps: cohorts 1 / 1b

Le fibroscan est un type d'élastographie hépatique. Les résultats normaux se situent généralement entre 2 et 7 kilopascals (KPA), avec des résultats supérieurs à la plage normale si une maladie hépatique est présente. Le résultat le plus élevé possible est de 75 kPa.

Valeurs de fibroscan® au fil du temps: cohorte 2

Le fibroscan est un type d'élastographie hépatique. Les résultats normaux se situent généralement entre 2 et 7 kilopascals (KPA), avec des résultats supérieurs à la plage normale si une maladie hépatique est présente. Le résultat le plus élevé possible est de 75 kPa.

Inflammation du portail au fil du temps: Cohorts 1 / 1B

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, pas de changement par rapport à la ligne de base et une aggravation ≥ 1 point de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de l'inflammation du portail, qui a été notée sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère). Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Inflammation du portail au fil du temps: cohorte 2

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, pas de changement par rapport à la ligne de base et une aggravation ≥ 1 point de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de l'inflammation du portail, qui a été notée sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère). Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Interface Hepatite au fil du temps: Cohorts 1 / 1B

Pourcentage de participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et une aggravation ≥ 1 point de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de l'hépatite d'interface, qui a été noté sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère). Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Interface Hepatite au fil du temps: cohorte 2

Pourcentage de participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et une aggravation ≥ 1 point de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de l'hépatite d'interface, qui a été noté sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère). Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Inflammation lobulaire au fil du temps: cohortes 1 / 1b

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et une aggravation ≥ 1 point de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de l'inflammation lobulaire, qui a été notée sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère). Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Inflammation lobulaire dans le temps: cohorte 2

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et une aggravation ≥ 1 point de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de l'inflammation lobulaire, qui a été notée sur une échelle de 0 (aucun) à 3 (sévère). Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Mort de la cellule des hépatocytes au fil du temps: cohortes 1 / 1b

Pourcentage de participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et ≥ 1 point de dérogation de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de la mort cellulaire des hépatocytes. Score de mort de la cellule des hépatocytes: 0 = pas de corps acidophiles; 1 = peu de corps acidophiles; 2 = de nombreux acidophiles. Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Mort de la cellule des hépatocytes au fil du temps: cohorte 2

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et ≥ 1 point d'aggravation de la catégorie de base dans le paramètre de biopsie hépatique de la mort cellulaire des hépatocytes. Score de mort de la cellule des hépatocytes: 0 = pas de corps acidophiles; 1 = peu de corps acidophiles; 2 = de nombreux acidophiles. Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

Méta-analyse des données histologiques dans le score du stade de la fibrose de l'hépatite virale (Metavir) dans le temps: cohortes 1 / 1b

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et ≥ 1 point de l'aggravation de la catégorie de base dans le score du stade de la fibrose du métavir. Le système de notation du métavir est un système utilisé pour évaluer l'étendue de l'inflammation et de la fibrose par évaluation histopathologique dans une biopsie hépatique de patients atteints d'hépatite C. L'étape représente la quantité de fibrose ou de cicatrices. Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

F0: Pas de fibrose F1: Fibrose portale sans septa F2: Fibrose portale avec peu de septa F3: de nombreux septa sans cirrhose F4: cirrhose

Méta-analyse des données histologiques dans le score du stade de la fibrose de l'hépatite virale (Metavir) dans le temps: cohorte 2

Pourcentage des participants ayant une amélioration ≥ 1 point par rapport à la ligne de base, aucun changement par rapport à la ligne de base et ≥ 1 point de l'aggravation de la catégorie de base dans le score du stade de la fibrose du métavir. Le système de notation du métavir est un système utilisé pour évaluer l'étendue de l'inflammation et de la fibrose par évaluation histopathologique dans une biopsie hépatique de patients atteints d'hépatite C. L'étape représente la quantité de fibrose ou de cicatrices. Les participants avec un score de référence de 0 n'ont été inclus dans aucune des 3 catégories pour cette analyse.

F0: Pas de fibrose F1: Fibrose portale sans septa F2: Fibrose portale avec peu de septa F3: de nombreux septa sans cirrhose F4: cirrhose

Nombre de participants avec des événements indésirables émergents du traitement (TEAES)

Un événement indésirable (AE) est une occurrence médicale fâcheuse qui ne doit pas nécessairement avoir une relation causale avec ce traitement. L'événement indésirable grave (SAE) est un AE qui entraîne la mort, mettant la vie en danger, nécessite une hospitalisation des patients hospitalisés ou une prolongation d'une hospitalisation existante, entraîne une invalidité / incapacité persistante ou significative, est une anomalie congénitale / anomalie congénitale, est un événement ou une réaction médicalement importante. Les TEAES sont des EI avec apparition après l'administration du médicament à l'étude, ou lorsqu'une condition médicale préexistante augmente de la gravité ou de la fréquence après l'administration du médicament à l'étude. Les événements non apparentés incluent ceux signalés comme «non liés» à l'étude du médicament. Les événements connexes incluent ceux signalés comme «éventuellement liés» ou «probablement liés» à l'étude du médicament.