Estudio de ARO-AAT en pacientes con enfermedad hepática asociada a deficiencia de alfa-1 antitripsina (AATD)

Experimental: Aro-aat 100 mg cohorte 1B

Período de estudio primario (6-12 meses): dosis de 100 mg de ARO-AAT subcutáneo para un mínimo de 3 dosis, con 2 períodos de extensión de tratamiento opcionales. Extensión del tratamiento I (12 meses): dosis de 100 mg de aroaat subcutáneo cada 12 semanas (Q12W). Extensión del tratamiento II (hasta 24 meses): dosis de 100 mg de ARO-AAT subcutáneo Q12W.

Droga: ARO-AAT

Solución para inyección subcutánea

Otros nombres:

• TAK-999
• Inyección de fazirsiran

Experimental: Aro-aat 200 mg cohorte 1

Período de estudio primario (6-12 meses): dosis de 200 mg de ARO-AAT subcutánea para un mínimo de 3 dosis, con 2 períodos de extensión de tratamiento opcionales. Extensión del tratamiento I (12 meses): dosis de 200 mg de aroaat subcutáneo Q12W. Extensión del tratamiento II (hasta 24 meses): dosis de 200 mg de ARO-AAT subcutáneo Q12W.

Droga: ARO-AAT

Solución para inyección subcutánea

Otros nombres:

• TAK-999
• Inyección de fazirsiran

Experimental: Aro-aat 200 mg cohorte 2

Período de estudio primario (6-12 meses): dosis de 200 mg de ARO-AAT subcutánea para un mínimo de 5 dosis, con períodos de extensión de tratamiento opcionales. Extensión del tratamiento I (12 meses): dosis de 200 mg de aroaat subcutáneo Q12W. Extensión del tratamiento II (hasta 24 meses): dosis de 200 mg de ARO-AAT subcutáneo Q12W.

Droga: ARO-AAT

Solución para inyección subcutánea

Otros nombres:

• TAK-999
• Inyección de fazirsiran

Porcentaje de cambio desde el inicio en el hígado total Z-AAT, el hígado insoluble-zaat y el hígado soluble Z-AAT en la semana 24: Cohorts 1/1B

Porcentaje de cambio desde el inicio en el hígado total Z-AAT, el hígado insoluble-zaat y el hígado soluble Z-AAT en la semana 48: Cohort 2

Porcentaje de cambio desde el inicio en el suero Z-AAT con el tiempo: Cohorts 1/1B

Cambio porcentual desde el inicio en el suero Z-AAT con el tiempo: Cohorte 2

Valores de alanina aminotransferasa (ALT) a lo largo del tiempo: cohortes 1/1B

Valores alt a lo largo del tiempo: cohorte 2

Valores de gamma glutamyl transferasa (GGT) con el tiempo: cohortes 1/1B

Valores de GGT a lo largo del tiempo: Cohorte 2

Valores de puntuación del índice de fibrosis-4 (FIB4) con el tiempo: cohortes 1/1B

La puntuación FIB 4 evalúa el grado de fibrosis en pacientes sospechosos o ya diagnosticados con fibrosis hepática. FIB-4 se calcula como (edad (años) * aspartato aminotransferasa) / (plaquetas * √ (alt)).

El resultado proporcionado de la ecuación anterior se interpreta de acuerdo con 2 valores de corte: FIB 4 <1.45 indica ausencia de cirrosis (con un valor predictivo negativo del 90% para la fibrosis avanzada); FIB 4 entre 1.45 a 3.25 no se consideran no concluyentes; FIB 4> 3.25 indica cirrosis (con un valor predictivo positivo del 65% para la fibrosis avanzada).

Valores de puntuación FIB4 con el tiempo: Cohorte 2

La puntuación FIB 4 evalúa el grado de fibrosis en pacientes sospechosos o ya diagnosticados con fibrosis hepática. FIB-4 se calcula como (edad (años) * aspartato aminotransferasa) / (plaquetas * √ (alt)).

El resultado proporcionado de la ecuación anterior se interpreta de acuerdo con 2 valores de corte: FIB 4 <1.45 indica ausencia de cirrosis (con un valor predictivo negativo del 90% para la fibrosis avanzada); FIB 4 entre 1.45 a 3.25 no se consideran no concluyentes; FIB 4> 3.25 indica cirrosis (con un valor predictivo positivo del 65% para la fibrosis avanzada).

Valores de índice de relación de relación aminotransferasa-platelet (APRI) de aspartato a lo largo del tiempo: cohortes 1/1B

La APRI sugiere el nivel de fibrosis hepática y la posible enfermedad hepática. APRI se calcula como 100*(aspartato aminotransferasa / 40) / plaquetas. Las puntuaciones indican lo siguiente: <0.5 = se descarta la fibrosis; 0.5 - 0.7 = asociado con algún tipo de daño hepático; 0.7 - 1 = fibrosis significativa; > 1 = asociado con cirrosis.

Valores de APRI con el tiempo: Cohorte 2

La APRI sugiere el nivel de fibrosis hepática y la posible enfermedad hepática. APRI se calcula como 100*(aspartato aminotransferasa / 40) / plaquetas. Las puntuaciones indican lo siguiente: <0.5 = se descarta la fibrosis; 0.5 - 0.7 = asociado con algún tipo de daño hepático; 0.7 - 1 = fibrosis significativa; > 1 = asociado con cirrosis.

Valores de propéptido de colágeno Tipo III N-terminal (Pro-C3) con el tiempo: Cohortes 1/1B

Pro-C3 puede ser un biomarcador para la formación de tejido fibrótico en el hígado. Para el suero, el rango normal es 6.1 - 13.8 ng/ml (basado en un estudio de muestras de suero humano de hombres y mujeres sanos). Debido a las variaciones étnicas, dietéticas y de edad, los límites de referencia dados pueden no aplicarse a todas las poblaciones. Una reducción en Pro-C3 a lo largo del tiempo puede indicar una reducción en la fibrogénesis hepática.

Valores pro-C3 a lo largo del tiempo: Cohorte 2

Pro-C3 puede ser un biomarcador para la formación de tejido fibrótico en el hígado. Para el suero, el rango normal es 6.1 - 13.8 ng/ml (basado en un estudio de muestras de suero humano de hombres y mujeres sanos). Debido a las variaciones étnicas, dietéticas y de edad, los límites de referencia dados pueden no aplicarse a todas las poblaciones. Una reducción en Pro-C3 a lo largo del tiempo puede indicar una reducción en la fibrogénesis hepática.

Valores de fibroscan® a lo largo del tiempo: cohortes 1/1B

Fibroscan es un tipo de elastografía hepática. Los resultados normales generalmente están entre 2 y 7 kilopascales (kPa), con resultados más altos que el rango normal si está presente la enfermedad hepática. El resultado más alto posible es 75 kPa.

Valores de fibroscan® a lo largo del tiempo: cohorte 2

Fibroscan es un tipo de elastografía hepática. Los resultados normales generalmente están entre 2 y 7 kilopascales (kPa), con resultados más altos que el rango normal si está presente la enfermedad hepática. El resultado más alto posible es 75 kPa.

Inflamación del portal con el tiempo: cohortes 1/1B

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, no hay cambios desde el inicio y el empeoramiento ≥ 1 punto de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de la inflamación del portal, que se calificó en una escala de 0 (ninguno) a 3 (grave). Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Inflamación del portal con el tiempo: Cohorte 2

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, no hay cambios desde el inicio y el empeoramiento ≥ 1 punto de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de la inflamación del portal, que se calificó en una escala de 0 (ninguno) a 3 (grave). Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Hepatitis de interfaz con el tiempo: cohortes 1/1B

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, no hay cambios desde el inicio y el empeoramiento ≥ 1 punto de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de la hepatitis de la interfaz, que se calificó en una escala de 0 (ninguno) a 3 (grave). Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Interfaz Hepatitis con el tiempo: Cohorte 2

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, no hay cambios desde el inicio y el empeoramiento ≥ 1 punto de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de la hepatitis de la interfaz, que se calificó en una escala de 0 (ninguno) a 3 (grave). Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Inflamación lobular con el tiempo: cohortes 1/1B

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, sin cambios desde el inicio y ≥ 1 punto de empeoramiento de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de inflamación lobular, que se calificó en una escala de 0 (ninguna) a 3 (grave). Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Inflamación lobular con el tiempo: Cohorte 2

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, sin cambios desde el inicio y ≥ 1 punto de empeoramiento de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de inflamación lobular, que se calificó en una escala de 0 (ninguna) a 3 (grave). Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Muerte de células de hepatocitos con el tiempo: cohortes 1/1B

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, no hay cambios desde la línea de base y ≥ 1 punto que empeora desde la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de la muerte celular de los hepatocitos. Puntuación de muerte de células hepatocitarias: 0 = sin cuerpos acidófilos; 1 = pocos cuerpos acidófilos; 2 = muchos acidófilos. Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Muerte de células de hepatocitos con el tiempo: Cohorte 2

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, no hay cambios desde el inicio y ≥ 1 punto de empeoramiento de la categoría de referencia en el parámetro de biopsia hepática de la muerte celular de los hepatocitos. Puntuación de muerte de células hepatocitarias: 0 = sin cuerpos acidófilos; 1 = pocos cuerpos acidófilos; 2 = muchos acidófilos. Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

Metaanálisis de datos histológicos en hepatitis viral (metavir) Puntuación de la etapa de fibrosis con el tiempo: cohortes 1/1B

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, sin cambios desde el inicio y ≥ 1 punto que empeora desde la categoría de referencia en la puntuación de la etapa de fibrosis de metavir. El sistema de puntuación de metavir es un sistema utilizado para evaluar el alcance de la inflamación y la fibrosis mediante la evaluación histopatológica en una biopsia hepática de pacientes con hepatitis C. La etapa representa la cantidad de fibrosis o cicatrices. Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

F0: Sin fibrosis F1: Fibrosis portal sin septos F2: Fibrosis portal con pocos septos F3: numerosos septos sin cirrosis F4: cirrosis

Metaanálisis de datos histológicos en hepatitis viral (metavir) Puntuación de la etapa de fibrosis con el tiempo: Cohorte 2

Porcentaje de los participantes que tienen una mejora ≥ 1 punto desde el inicio, sin cambios desde el inicio y ≥ 1 punto que empeora desde la categoría de referencia en la puntuación de la etapa de fibrosis de metavir. El sistema de puntuación de metavir es un sistema utilizado para evaluar el alcance de la inflamación y la fibrosis mediante la evaluación histopatológica en una biopsia hepática de pacientes con hepatitis C. La etapa representa la cantidad de fibrosis o cicatrices. Los participantes con una puntuación de referencia de 0 no se incluyeron en ninguna de las 3 categorías para este análisis.

F0: Sin fibrosis F1: Fibrosis portal sin septos F2: Fibrosis portal con pocos septos F3: numerosos septos sin cirrosis F4: cirrosis

Número de participantes con eventos adversos emergentes de tratamiento (TEAES)

Un evento adverso (AE) es cualquier ocurrencia médica desagradable que no necesariamente tenga que tener una relación causal con este tratamiento. El evento adverso grave (SAE) es un AE que resulta en la muerte, es potencialmente mortal, requiere hospitalización hospitalaria o prolongación de una hospitalización existente, da como resultado una discapacidad/incapacidad persistente o significativa, es una anomalía/defecto de nacimiento congénito, es un evento o reacción médicamente importante. Los TEAE son AES con inicio después de la administración del medicamento del estudio, o cuando una condición médica preexistente aumenta en la gravedad o la frecuencia después del estudio de la administración del medicamento. Los eventos no relacionados incluyen los reportados como "no relacionados" para estudiar fármaco. Los eventos relacionados incluyen los reportados como 'posiblemente relacionados' o 'probablemente relacionados' para estudiar drogas.