Estudo de ARO-AAT em Pacientes com Doença Hepática Associada à Deficiência de Alfa-1 Antitripsina (AATD)

Experimental: ARO-AAT 100 mg coorte 1b

Período do estudo primário (6-12 meses): 100 mg de dose de ARO-AAT subcutâneo por um mínimo de 3 doses, com 2 períodos opcionais de extensão de tratamento. Extensão do tratamento I (12 meses): 100 mg de dose de aroAat subcutâneo a cada 12 semanas (Q12W). Extensão do tratamento II (até 24 meses): 100 mg dose de aro-aat q12w subcutâneo.

Medicamento: Aro-aat

solução para injeção subcutânea

Outros nomes:

• TAK-999
• Injeção de Fazirsiran

Experimental: ARO-AAT 200 mg Coorte 1

Período do estudo primário (6 a 12 meses): 200 mg dose de aro-AAT subcutâneo por um mínimo de 3 doses, com 2 períodos opcionais de extensão de tratamento. Extensão do tratamento I (12 meses): dose de 200 mg de aroaat q12w subcutâneo. Extensão do tratamento II (até 24 meses): dose de 200 mg de ARO-AAT Q12W subcutâneo.

Medicamento: Aro-aat

solução para injeção subcutânea

Outros nomes:

• TAK-999
• Injeção de Fazirsiran

Experimental: ARO-AAT 200 mg Coorte 2

Período do estudo primário (6-12 meses): 200 mg dose de aro-AAT subcutâneo por um mínimo de 5 doses, com períodos opcionais de extensão de tratamento. Extensão do tratamento I (12 meses): dose de 200 mg de aroaat q12w subcutâneo. Extensão do tratamento II (até 24 meses): dose de 200 mg de ARO-AAT Q12W subcutâneo.

Medicamento: Aro-aat

solução para injeção subcutânea

Outros nomes:

• TAK-999
• Injeção de Fazirsiran

Mudança percentual da linha de base no fígado total Z-AAT, fígado insolúvel-Zaat e fígado solúvel Z-AAT na semana 24: Coortes 1/1B

Mudança percentual da linha de base no fígado total Z-AAT, fígado insolúvel-Zaat e fígado solúvel Z-AAT na semana 48: Coorte 2

Mudança percentual em relação à linha de base no Z-AAT sérico ao longo do tempo: coortes 1/1b

Mudança percentual em relação à linha de base no Z-AAT sérico ao longo do tempo: Coorte 2

Alanine aminotransferase (ALT) Valores ao longo do tempo: coortes 1/1b

Alt valores ao longo do tempo: coorte 2

Valores de gama glutamil transferase (GGT) ao longo do tempo: coortes 1/1b

Valores de GGT ao longo do tempo: Coorte 2

Valores da pontuação do índice de fibrose-4 (FIB4) ao longo do tempo: coortes 1/1b

A pontuação do FIB 4 avalia o grau de fibrose em pacientes suspeitos ou já diagnosticados com fibrose hepática. O FIB-4 é calculado como (idade (anos) * aspartato aminotransferase) / (plaquetas * √ (alt)).

O resultado fornecido a partir da equação acima é interpretado de acordo com 2 valores de corte: fib 4 <1,45 indica ausência de cirrose (com um valor preditivo negativo de 90% para fibrose avançada); FIB 4 entre 1,45 a 3,25 são considerados inconclusivos; FIB 4> 3,25 indica cirrose (com um valor preditivo positivo de 65% para fibrose avançada).

Valores da pontuação do FIB4 ao longo do tempo: Coorte 2

A pontuação do FIB 4 avalia o grau de fibrose em pacientes suspeitos ou já diagnosticados com fibrose hepática. O FIB-4 é calculado como (idade (anos) * aspartato aminotransferase) / (plaquetas * √ (alt)).

O resultado fornecido a partir da equação acima é interpretado de acordo com 2 valores de corte: fib 4 <1,45 indica ausência de cirrose (com um valor preditivo negativo de 90% para fibrose avançada); FIB 4 entre 1,45 a 3,25 são considerados inconclusivos; FIB 4> 3,25 indica cirrose (com um valor preditivo positivo de 65% para fibrose avançada).

Índice de proporção de aspartato de aminotransferase para plaquetas (APRI) ao longo do tempo: coortes 1/1b

O APRI sugere o nível de fibrose hepática e possível doença hepática. APRI é calculada como 100*(aspartato aminotransferase / 40) / plaquetas. As pontuações indicam o seguinte: <0,5 = fibrose é descartada; 0,5 - 0,7 = associado a algum tipo de dano no fígado; 0,7 - 1 = fibrose significativa; > 1 = associado à cirrose.

APRI Valores ao longo do tempo: Coorte 2

O APRI sugere o nível de fibrose hepática e possível doença hepática. APRI é calculada como 100*(aspartato aminotransferase / 40) / plaquetas. As pontuações indicam o seguinte: <0,5 = fibrose é descartada; 0,5 - 0,7 = associado a algum tipo de dano no fígado; 0,7 - 1 = fibrose significativa; > 1 = associado à cirrose.

N-terminal Tipo III Propéptido de colágeno (Pro-C3) Valores ao longo do tempo: Coortes 1/1b

Pro-C3 pode ser um biomarcador para a formação de tecido fibrótico no fígado. Para o soro, a faixa normal é de 6,1 a 13,8 ng/ml (com base em um estudo de amostras de soro humano de homens e mulheres saudáveis). Devido a variações étnicas, dietéticas e de idade, os limites de referência dados podem não se aplicar a todas as populações. Uma redução no Pro-C3 ao longo do tempo pode indicar uma redução na fibrogênese hepática.

Valores pro-C3 ao longo do tempo: coorte 2

Pro-C3 pode ser um biomarcador para a formação de tecido fibrótico no fígado. Para o soro, a faixa normal é de 6,1 a 13,8 ng/ml (com base em um estudo de amostras de soro humano de homens e mulheres saudáveis). Devido a variações étnicas, dietéticas e de idade, os limites de referência dados podem não se aplicar a todas as populações. Uma redução no Pro-C3 ao longo do tempo pode indicar uma redução na fibrogênese hepática.

Valores de Fibroscan® ao longo do tempo: coortes 1/1b

Fibroscan é um tipo de elastografia hepática. Os resultados normais geralmente estão entre 2 e 7 kilopascals (KPa), com resultados mais altos que a faixa normal se a doença hepática estiver presente. O resultado mais alto possível é de 75 kPa.

Valores do Fibroscan® ao longo do tempo: Coorte 2

Fibroscan é um tipo de elastografia hepática. Os resultados normais geralmente estão entre 2 e 7 kilopascals (KPa), com resultados mais altos que a faixa normal se a doença hepática estiver presente. O resultado mais alto possível é de 75 kPa.

Inflamação do portal ao longo do tempo: coortes 1/1b

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da inflamação portal, que foi pontuada em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (grave). Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Inflamação do portal ao longo do tempo: Coorte 2

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da inflamação portal, que foi pontuada em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (grave). Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Interface Hepatite ao longo do tempo: coortes 1/1b

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração em relação à linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da hepatite da interface, que foi pontuada em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (grave). Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Interface Hepatite ao longo do tempo: Coorte 2

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração em relação à linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da hepatite da interface, que foi pontuada em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (grave). Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Inflamação lobular ao longo do tempo: coortes 1/1b

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da inflamação lobular, que foi pontuada em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (grave). Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Inflamação lobular ao longo do tempo: coorte 2

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da inflamação lobular, que foi pontuada em uma escala de 0 (nenhum) a 3 (grave). Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Morte celular de hepatócitos ao longo do tempo: coortes 1/1b

Porcentagem de participantes com melhoria ≥ 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e ≥ 1 ponto piora da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da morte celular dos hepatócitos. Pontuação da morte celular de hepatócitos: 0 = nenhum corpo acidófilo; 1 = poucos corpos acidófilos; 2 = muitos acidófilos. Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Morte celular de hepatócitos ao longo do tempo: coorte 2

Porcentagem de participantes com melhoria de 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e piora ≥ 1 ponto da categoria de linha de base no parâmetro de biópsia do fígado da morte celular dos hepatócitos. Pontuação da morte celular de hepatócitos: 0 = nenhum corpo acidófilo; 1 = poucos corpos acidófilos; 2 = muitos acidófilos. Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

Meta-análise de dados histológicos na pontuação da fibrose da hepatite viral (metavir) ao longo do tempo: coortes 1/1b

Porcentagem de participantes com melhoria de 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e ≥ 1 ponto piora da categoria de linha de base no escore do estágio de fibrose do metavir. O sistema de pontuação do Metavir é um sistema usado para avaliar a extensão da inflamação e fibrose por avaliação histopatológica em uma biópsia hepática de pacientes com hepatite C. O estágio representa a quantidade de fibrose ou cicatrização. Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

F0: Sem fibrose F1: fibrose portal sem septos f2: fibrose portal com poucos septos f3: numerosos septos sem cirrose F4: cirrose

Meta-análise de dados histológicos na pontuação do estágio de fibrose da hepatite viral (metavir) ao longo do tempo: coorte 2

Porcentagem de participantes com melhoria de 1 ponto em relação à linha de base, nenhuma alteração da linha de base e ≥ 1 ponto piora da categoria de linha de base no escore do estágio de fibrose do metavir. O sistema de pontuação do Metavir é um sistema usado para avaliar a extensão da inflamação e fibrose por avaliação histopatológica em uma biópsia hepática de pacientes com hepatite C. O estágio representa a quantidade de fibrose ou cicatrização. Os participantes com uma pontuação basal de 0 não foram incluídos em nenhuma das três categorias para esta análise.

F0: Sem fibrose F1: fibrose portal sem septos f2: fibrose portal com poucos septos f3: numerosos septos sem cirrose F4: cirrose

Número de participantes com eventos adversos emergentes do tratamento (TEAES)

Um evento adverso (EA) é qualquer ocorrência médica desagradável que não precisa necessariamente ter uma relação causal com esse tratamento. O evento adverso grave (SAE) é um EA que resulta em morte, é fatal, requer hospitalização ou prolongamento de uma hospitalização existente, resulta em incapacidade/incapacidade persistente ou significativa, é uma anomalia/defeito congênito/defeito congênito, é um evento ou reação medicamente importante. Os TEAEs são EAs com início após a administração do medicamento do estudo ou quando uma condição médica preexistente aumenta na gravidade ou frequência após a administração de medicamentos do estudo. Os eventos não relacionados incluem aqueles relatados como "não relacionados" ao estudo do estudo. Os eventos relacionados incluem aqueles relatados como "possivelmente relacionados" ou "provavelmente relacionados" ao medicamento do estudo.