Badanie ARO-AAT u pacjentów z chorobą wątroby związaną z niedoborem alfa-1-antytrypsyny (AATD)

Eksperymentalny: Aro-Aat 100 mg kohorta 1b

Pierwotny okres badania (6-12 miesięcy): 100 mg dawki podskórnej ARO-AAT dla minimum 3 dawek, z 2 opcjonalnym okresem rozszerzenia leczenia. Rozszerzenie leczenia I (12 miesięcy): 100 mg dawki podskórnej AroAat co 12 tygodni (Q12W). Rozszerzenie leczenia II (do 24 miesięcy): 100 mg dawki podskórnej ARO-AAT Q12W.

Lek: Aro-Aat

Rozwiązanie do iniekcji podskórnej

Inne nazwy:

• TAK-999
• Wstrzyknięcie fazirsiran

Eksperymentalny: Aro-Aat 200 mg kohorta 1

Pierwotny okres badania (6-12 miesięcy): 200 mg dawki podskórnej ARO-AAT dla minimum 3 dawek, z 2 opcjonalnym okresami rozszerzenia leczenia. Rozszerzenie leczenia I (12 miesięcy): 200 mg dawki podskórnej AroAat Q12W. Rozszerzenie leczenia II (do 24 miesięcy): 200 mg dawki podskórnej ARO-AAT Q12W.

Lek: Aro-Aat

Rozwiązanie do iniekcji podskórnej

Inne nazwy:

• TAK-999
• Wstrzyknięcie fazirsiran

Eksperymentalny: Aro-Aat 200 mg kohorta 2

Pierwotny okres badania (6-12 miesięcy): 200 mg dawki podskórnej ARO-AAT przez minimum 5 dawek, z opcjonalnym okresami przedłużenia leczenia. Rozszerzenie leczenia I (12 miesięcy): 200 mg dawki podskórnej AroAat Q12W. Rozszerzenie leczenia II (do 24 miesięcy): 200 mg dawki podskórnej ARO-AAT Q12W.

Lek: Aro-Aat

Rozwiązanie do iniekcji podskórnej

Inne nazwy:

• TAK-999
• Wstrzyknięcie fazirsiran

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej w całkowitej wątrobie Z-AAT, nierozpuszczalnej wątroby-ZAAT i rozpuszczalnej wątroby Z-AAT w tygodniu 24: Kohorty 1/1b

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w całkowitej wątrobie Z-AAT, nierozpuszczalnej wątroby-ZAAT i rozpuszczalnej wątroby Z-AAT w tygodniu 48: Kohorta 2

Procentowa zmiana od wartości wyjściowej w surowicy Z-AAT w czasie: kohorty 1/1b

Procentowa zmiana w stosunku do wartości wyjściowej w surowicy Z-AAT w czasie: kohorta 2

Wartości aminotransferazy alaniny (ALT) w czasie: kohorty 1/1b

Wartości ALT w czasie: kohorta 2

Wartości transferazy gamma glutamylowej (GGT) w czasie: kohorty 1/1b

Wartości GGT w czasie: kohorta 2

Wartości wyniku wskaźnika zwłóknienia-4 (FIB4) w ​​czasie: kohorty 1/1b

Wynik FIB 4 ocenia stopień zwłóknienia u pacjentów podejrzanych o zwłóknienie wątroby lub już zdiagnozowano. FIB-4 jest obliczany jako (wiek (lata) * asparaginian aminotransferaza) / (płytki krwi * √ (alt)).

Wynik podany z powyższego równania jest interpretowany zgodnie z 2 wartościami odciętymi: FIB 4 <1,45 wskazuje na brak marskości wątroby (z ujemną wartością predykcyjną 90% dla zaawansowanej zwłóknienia); FIB 4 między 1,45 - 3,25 jest uważane za niejednoznaczne; FIB 4> 3,25 wskazuje marskość wątroby (z dodatnią wartością predykcyjną 65% dla zaawansowanego zwłóknienia).

Wartości wyniku FIB4 w czasie: kohorta 2

Wynik FIB 4 ocenia stopień zwłóknienia u pacjentów podejrzanych o zwłóknienie wątroby lub już zdiagnozowano. FIB-4 jest obliczany jako (wiek (lata) * asparaginian aminotransferaza) / (płytki krwi * √ (alt)).

Wynik podany z powyższego równania jest interpretowany zgodnie z 2 wartościami odciętymi: FIB 4 <1,45 wskazuje na brak marskości wątroby (z ujemną wartością predykcyjną 90% dla zaawansowanej zwłóknienia); FIB 4 między 1,45 - 3,25 jest uważane za niejednoznaczne; FIB 4> 3,25 wskazuje marskość wątroby (z dodatnią wartością predykcyjną 65% dla zaawansowanego zwłóknienia).

Asparparaginian Aminotransferazy do wskaźnika wskaźnika wskaźnika (Apri) w czasie: kohorty 1/1b

Apri sugeruje poziom zwłóknienia wątroby i możliwej choroby wątroby. Apri jest obliczane jako 100*(asparaginian aminotransferazy / 40) / płytki krwi. Wyniki wskazują, że: <0,5 = wykluczone jest zwłóknienie; 0,5 - 0,7 = związane z pewnym rodzajem uszkodzenia wątroby; 0,7 - 1 = znacząca zwłóknienie; > 1 = związany z marskością wątroby.

Wartości Apri w czasie: kohorta 2

Apri sugeruje poziom zwłóknienia wątroby i możliwej choroby wątroby. Apri jest obliczane jako 100*(asparaginian aminotransferazy / 40) / płytki krwi. Wyniki wskazują, że: <0,5 = wykluczone jest zwłóknienie; 0,5 - 0,7 = związane z pewnym rodzajem uszkodzenia wątroby; 0,7 - 1 = znacząca zwłóknienie; > 1 = związany z marskością wątroby.

N-końcowe wartości kolagenu typu III (pro-C3) Wartości w czasie: kohorty 1/1b

Pro-C3 może być biomarkerem do tworzenia tkanki zwłóknieniowej w wątrobie. W przypadku surowicy normalny zasięg wynosi 6,1 - 13,8 ng/ml (na podstawie badania próbek surowicy ludzkiej od zdrowych mężczyzn i kobiet). Ze względu na zmiany etniczne, dietetyczne i wiekowe podane limity odniesienia mogą nie mieć zastosowania do wszystkich populacji. Zmniejszenie Pro-C3 w czasie może wskazywać na zmniejszenie fibrogenezy wątrobowej.

Wartości Pro-C3 w czasie: kohort 2

Pro-C3 może być biomarkerem do tworzenia tkanki zwłóknieniowej w wątrobie. W przypadku surowicy normalny zasięg wynosi 6,1 - 13,8 ng/ml (na podstawie badania próbek surowicy ludzkiej od zdrowych mężczyzn i kobiet). Ze względu na zmiany etniczne, dietetyczne i wiekowe podane limity odniesienia mogą nie mieć zastosowania do wszystkich populacji. Zmniejszenie Pro-C3 w czasie może wskazywać na zmniejszenie fibrogenezy wątrobowej.

Wartości Fibroscan® w czasie: kohorty 1/1b

Fibroscan jest rodzajem elastografii wątroby. Normalne wyniki są zwykle od 2 do 7 kilopaskali (KPA), a wyniki wyższe niż normalny zakres, jeśli występuje choroba wątroby. Najwyższy możliwy wynik to 75 kPa.

Wartości Fibroscan® w czasie: kohorta 2

Fibroscan jest rodzajem elastografii wątroby. Normalne wyniki są zwykle od 2 do 7 kilopaskali (KPA), a wyniki wyższe niż normalny zakres, jeśli występuje choroba wątroby. Najwyższy możliwy wynik to 75 kPa.

Zapalenie portalu w czasie: kohorty 1/1b

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany od wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszanie się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby w zapaleniu portalu, który został oceniony w skali od 0 (brak) do 3 (ciężki). Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Zapalenie portalu w czasie: kohorta 2

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany od wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszanie się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby w zapaleniu portalu, który został oceniony w skali od 0 (brak) do 3 (ciężki). Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Interfejs zapalenie wątroby w czasie: kohorty 1/1b

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany od wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszanie się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby w interfejsie zapalenia wątroby, który został oceniony w skali od 0 (brak) do 3 (ciężkie). Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Interfejs zapalenie wątroby w czasie: kohorta 2

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany od wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszanie się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby w interfejsie zapalenia wątroby, który został oceniony w skali od 0 (brak) do 3 (ciężkie). Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Z płaski zapalenie w czasie: kohorty 1/1b

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszanie się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby w płatowym zapaleniu, który został oceniony w skali od 0 (brak) do 3 (ciężki). Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Z czasem zapalenie zrazinowe: kohorta 2

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszanie się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby w płatowym zapaleniu, który został oceniony w skali od 0 (brak) do 3 (ciężki). Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Śmierć komórek hepatocytów w czasie: kohorty 1/1b

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i ≥ 1 punkt pogarszający się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby śmierci komórek hepatocytów. Wynik śmierci komórek hepatocytów: 0 = bez ciał kwasofilowych; 1 = kilka ciał kwasofilowych; 2 = wiele kwasofil. Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Śmierć komórek hepatocytów w czasie: kohorta 2

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i ≥ 1-punktowy pogarszający się z kategorii wyjściowej w parametrze biopsji wątroby śmierci komórek hepatocytów. Wynik śmierci komórek hepatocytów: 0 = bez ciał kwasofilowych; 1 = kilka ciał kwasofilowych; 2 = wiele kwasofil. Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

Metaanaliza danych histologicznych w wirusowym zapaleniu wątroby (Metavir) Stoły stadium w czasie: kohorty 1/1b

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i ≥ 1 punkt pogarszający się z kategorii wyjściowej w wyniku stadium zwłóknienia Metavira. System punktacji Metavir jest systemem stosowanym do oceny zakresu stanu zapalnego i zwłóknienia przez ocenę histopatologiczną w biopsji wątroby pacjentów z zapaleniem wątroby typu C. Stopień reprezentuje ilość zwłóknienia lub blizn. Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

F0: Brak zwłóknienia F1: Zwłóknienie portalu bez SEPTA F2: Portal zwłóknienie z kilkoma septa F3: Liczne przegrody bez marskości wątroby F4: marskość wątroby

Metaanaliza danych histologicznych w wirusowym zapaleniu wątroby (Metavir) Stadium Stoatu w czasie: kohorta 2

Procent uczestników mających ≥ 1-punktowy poprawa w stosunku do wartości wyjściowej, brak zmiany w stosunku do wartości wyjściowej i ≥ 1 punkt pogarszający się z kategorii wyjściowej w wyniku stadium zwłóknienia Metavira. System punktacji Metavir jest systemem stosowanym do oceny zakresu stanu zapalnego i zwłóknienia przez ocenę histopatologiczną w biopsji wątroby pacjentów z zapaleniem wątroby typu C. Stopień reprezentuje ilość zwłóknienia lub blizn. Uczestnicy z wynikiem wyjściowym 0 nie zostali uwzględnieni w żadnej z 3 kategorii do tej analizy.

F0: Brak zwłóknienia F1: Zwłóknienie portalu bez SEPTA F2: Portal zwłóknienie z kilkoma septa F3: Liczne przegrody bez marskości wątroby F4: marskość wątroby

Liczba uczestników z zdarzeniami niepożądanymi leczeniem (Teaes)

Zdarzenie niepożądane (AE) to każde niezdolne występowanie medyczne, które niekoniecznie musi mieć związek przyczynowy z tym leczeniem. Poważne zdarzenie niepożądane (SAE) jest AE, które powodują śmierć, jest zagrażające życiu, wymaga hospitalizacji szpitalnej lub przedłużenia istniejącej hospitalizacji, powoduje uporczywą lub znaczącą niepełnosprawność/niezdolność do niepowodzenia, jest wrodzoną wadą anomalii/wrodzoną, jest ważnym zdarzeniem lub reakcją. Teae są AES z początkiem po podaniu badanego leku lub gdy istniejący stan zdrowia zwiększa nasilenie lub częstotliwość po badaniu podawania leku. Nieobowiązane zdarzenia obejmują te zgłoszone jako „niezwiązane” z badaniem leku. Powiązane zdarzenia obejmują te zgłoszone jako „prawdopodobnie powiązane” lub „prawdopodobnie powiązane” z badaniem leku.