Undersökning av effekterna av repetitiv transkraniell magnetisk stimulering på kognition vid depression

Repetitiv transkraniell magnetisk stimulering (rTMS) ordineras som förstahandsbehandling för patienter med egentlig depression. rTMS är en säker, tolererbar och icke-invasiv neurostimuleringsprocedur. rTMS kännetecknas av en fördel i jämförelse med traditionell farmakoterapi i den meningen att den utövar högre rumslig precision vid anatomisk inriktning av den specifikt avsedda hjärnregionen jämfört med mediciner. Hjärnregionen av intresse riktad med djup TMS i denna studie är den vänstra dorsolaterala prefrontala cortex (L-DLPFC) som har varit inblandad i patofysiologi av depression.

Emotionellt belastade funktioner i hjärnan klassificeras som "het kognition" och kontrasterande, affektiva-neutrala områden som reglerar domäner såsom koncentration, uppmärksamhet, inlärning och minne och exekutiva funktioner motsvarar karaktäriseringen av "kall kognition"-system. Både ''het'' (känsloladdad) och ''kall'' (känslooberoende) kognition är kända för att spela en roll i patofysiologin för MDD.

Det är känt att individer som lider av depression upplever försämringar i het kognition och som ett resultat av detta ägnar överdrivet fokus åt negativ information, vilket skapar negativitetsbias. Ett dysfunktionellt kallkognitionssystem vid depression kvarstår också på grund av hypoaktivitet och onormal funktionell anslutning av dess underliggande nätverk. De potentiella effekterna av rTMS på varm och kall kognition är för närvarande osäkra. Denna studie syftar till att samtidigt utvärdera varma och kalla kognitiva processer som svar på djup TMS för att belysa de bakomliggande kognitiva mekanismerna som är involverade. Mer specifikt försöker utredarna utforska interaktionen mellan de två när det gäller tidsförloppet och storleken på förbättringarna i varje system som svar på TMS, och deras förhållande till humörförbättring.

Metod Försökspersonerna i TRD-gruppen kommer att genomgå högfrekvent djup TMS (HF-dTMS) stimulering över L-DLPFC, vid frekvensen 18Hz, vid 120 % motoriskt tröskelvärde, under 5 dagliga sessioner per vecka, under loppet av 6 veckor . Efter avslutad behandlingskur vid slutet av 6 veckors strecket kommer ett uppföljningsbesök efter behandlingen att äga rum efter 1 månad för att bedöma eventuella långsiktiga effekter på kognition och depressiva symtom.

• Visuell skanning Det visuella skanningstestet kommer att bestå av presentationen av 81 bilder: 32 testbilder (bestående av känslomässiga bilder tagna från Karolinska Directed Emotional Faces (KDEF) standardiserade bibliotek med ansiktsuttryck samt en uppsättning bilder med självmordsvalens) och 49 fyllnadsglas. Var och en av test- och utfyllnadsbilderna kommer att innehålla fyra bilder vid var och en av de fyra kvadranter av objektglaset. Försökspersonernas visuella skanningsbeteende för testglasen kommer att analyseras medan skanningsbeteendet för utfyllnadsglasen inte kommer att analyseras. Fyllningsbilderna ändras från session till session medan bilderna på testbilderna förblir desamma. Positionen och presentationsordningen för de fyra bilderna på varje testbild kommer att ändras slumpmässigt mellan sessionerna. Genom att använda ett stort antal utfyllnadsbilder (olika utfyllnadsbilder för varje session), en randomiserad ordning för presentationen av testbilderna och en slumpmässig ordning för placeringen av de fyra bilderna på varje testglas, strävar utredarna efter att minimera möjligheten att patienters skanningsbeteende kommer att påverkas av återkallande från tidigare presentationer. Varje bild kommer att presenteras i 11 sekunder för en total presentationstid på 15 minuter.
• CANTAB-mått För att mäta domänerna för kall kognition kommer CANTAB-måttet som är en serie kognitiva tester att användas. Detta batteri består av tester inom följande kognitiva domäner: Uppmärksamhet, exekutiv funktion, minne och social-emotionell kognition. För syftet med denna studie kommer följande kognitiva tester att implementeras: För domänen Attention, Motor screening task (MOT) [2 minuter] som utvärderar potentiella sensorimotoriska eller förståelsebrister, och Rapid Visual Information Processing (RVP) [7 minuter] ] vilka åtgärder varaktig uppmärksamhet administreras. För domänen Executive Function kommer One Touch Stockings of Cambridge (OTS) [10 minuter]-test som är byggt på grunden av "Tower of Hanoi"-testet och utvärderar arbetsminnet och rumsliga planeringsunderdomäner för exekutiva funktioner att implementeras. För minnesdomänen kommer Verbal Recognition Memory (VRM) [10 minuter] att användas. VRM är ett mått på ny inlärning och verbalt minne genom förmågan att samla in verbal information och dess hämtning. För området social-emotionell kognition kommer Emotion Recognition Task (ERT) [6-10 minuter] att användas som bedömer individens förmåga att identifiera sex grundläggande mänskliga känslor i ansiktsuttryck längs uttryckets storleksspektrum. Den totala tiden som tilldelas för att genomföra de ovan nämnda CANTAB-åtgärderna kommer att vara cirka 40 minuter. Eftersom försökspersonerna engagerar sig i dessa tester kommer eyetracking-apparaten att installeras under tiden [15-20 minuter] för att förbättra effektiviteten i tidshantering och optimera användningen av tid. Efter slutförandet av CANTAB-testerna kommer försökspersonerna omedelbart att börja och slutföra den visuella ögonföljningsövningen [15 minuter]. Den totala tiden som allokeras till dessa mätningar av varm och kall kognition kommer att vara ungefär 1 timme.
• Blodarbete Tidigare forskning indikerar förhöjda nivåer av plasmainflammatoriska markörer hos depressiva patienter jämfört med icke-deprimerade individer, bland vilka markörer som tumörnekrosfaktor ⍺ (TNF-⍺) och interleukin-6 (IL-6) mest tillförlitligt har visat sig uppvisa förhöjda koncentrationsnivåer i plasma. Det har också visat sig att deprimerade individer hade en högre sannolikhet att visa att de inte svarade på antidepressiva läkemedel har en högre nivå av inflammatoriska markörer vid baslinjen och vid uppföljning än de som svarade på antidepressiv behandling.

Det har också föreslagits att antalet misslyckade antidepressiva behandlingsförsök som indikerar resistens och icke-respons hos behandlingsresistenta deprimerade individer är associerat med förhöjd plasmakoncentration av inflammatoriska markörer för TNF-⍺ och IL-6 jämfört med responsiva deprimerade individer som hade genomgått en adekvat antidepressiv prövning framgångsrikt och de som inte tidigare har haft antidepressiv behandling. Som en biologisk markör för rTMS-antidepressiv effekt, kommer blodprov att erhållas totalt 4 gånger under studiens gång för att övervaka genotyp av serotonintransportörpolymorfism (5-HTTLPR), hjärnhärledd neurotrofisk faktor (BDNF) och potentiell förändringar i nuvarande nivåer av de inflammatoriska markörerna för TNF-⍺ och IL-6 involverade i den patofysiologiska inflammationsprofilen för depression.

● Psykiatriska skalor Svårighetsgraden av depressiva symtom hos försökspersoner kommer att bedömas med hjälp av läkarklassade HDRS-17 och självrapporterade QIDS-SR16 psykiatriska skalor.

Analys Efter slutet av det senaste besöket vid vecka 6 kommer patienterna att grupperas efter svarsstatus: responder och non-responder. Responder definieras som en patient med en förändring på 50 % eller mer på HDRS-17-måttet från baslinje (V2) till det senaste besöket (V8).

För varje teststeg, efter behandlingens början (dvs. V2 till V8), skillnader från baslinje (V2) för genomsnittlig visuell fixeringstid, genomsnittlig fixeringsfrekvens, HDRS-17 och QIDS-SR16 poäng kommer att beräknas. Det primära utfallsmåttet, d.v.s. skillnaden från baslinjen för den genomsnittliga fixeringstiden uppmätt vid olika besök (V2 till V8), kommer att analyseras med hjälp av en linjär blandad effektmodell med fasta effekter och en slumpmässig ämneseffekt. Utredarna kommer initialt att passa in en blandad modell med fasta effekter av tid och grupp och deras interaktion, och slumpmässiga avlyssningar och lutningar. Liknande modeller kommer att byggas för de sekundära utfallsvariablerna som består av genomsnittlig skillnad från baslinjen för fixeringsfrekvens, HDRS-17 och QIDS-SR16 poäng.

Utredarna kommer att använda gruppens huvudeffekt och grupptidsinteraktionen för att testa hypotesen att förändringar i skillnader från baslinjen för fixeringstid skiljer sig mellan responders och non-responders. Utredarna förväntar sig att skillnaderna från baslinjen för den genomsnittliga fixeringstiden kommer att bli mer negativa (minska) i gruppen som svarar men kommer att förbli oförändrade i gruppen som inte svarar. Det förväntas också att denna minskning av skillnaderna från baslinjen för genomsnittlig fixeringstid kommer att föregå alla signifikanta förändringar i depressiva symtompoäng på mätningar av HDRS-17 eller QIDS-SR16.

På liknande sätt kommer förändringar i de sekundära utfallsmåtten (skillnad från baslinjen för genomsnittlig fixeringsfrekvens, HDRS-17 och QIDS-SR16 poäng) under studiekursen också att analyseras för att påvisa en förväntad skillnad mellan responders och non-responders. Utredarna förväntar sig att skillnaden från baslinjen för fixeringsfrekvensen kommer att öka och att HDRS-17 och QIDS-SR16 kommer att minska i slutsatsen av denna studie i respondern men inte i non-respondergruppen. Utredarna förutspår dock att varje förändring i HDRS-17- eller QIDS-SR16-poängen kommer att lyckas med visuella scanningsparametrar (d.v.s. skillnad från baslinjen för genomsnittlig fixeringstid eller genomsnittlig fixeringsfrekvens) och endast observeras vid senare tidpunkter.