Indagine sugli effetti della stimolazione magnetica transcranica ripetitiva sulla cognizione nella depressione

La stimolazione magnetica transcranica ripetitiva (rTMS) è prescritta come trattamento di prima linea per i pazienti con disturbo depressivo maggiore. rTMS è una procedura di neurostimolazione sicura, tollerabile e non invasiva. rTMS è caratterizzato da un vantaggio rispetto alla farmacoterapia tradizionale, nel senso che esercita una maggiore precisione spaziale nel targeting anatomico della regione del cervello specificatamente prevista rispetto ai farmaci. La regione di interesse del cervello presa di mira con la TMS profonda in questo studio è la corteccia prefrontale sinistra-dorsolaterale (L-DLPFC) che è stata implicata nella fisiopatologia della depressione.

Le funzioni emotivamente cariche all'interno del cervello sono classificate come "cognizione calda" e, al contrario, le aree affettivo-neutre che regolano i domini come la concentrazione, l'attenzione, l'apprendimento e la memoria e la funzione esecutiva corrispondono alla caratterizzazione del sistema di "cognizione fredda". È noto che sia la cognizione "calda" (carica di emozioni) che quella "fredda" (indipendente dalle emozioni) hanno un ruolo nella fisiopatologia della MDD.

È noto che gli individui che soffrono di depressione sperimentano menomazioni nella cognizione calda e di conseguenza dedicano un'attenzione eccessiva alle informazioni negative, producendo così bias di negatività. Un sistema di cognizione fredda disfunzionale nella depressione persiste anche a causa dell'ipoattività e della connettività funzionale anormale delle sue reti sottostanti. I potenziali effetti della rTMS sulla cognizione calda e fredda sono attualmente incerti. Questo studio cerca di valutare simultaneamente i processi cognitivi caldi e freddi in risposta alla TMS profonda al fine di chiarire i meccanismi cognitivi sottostanti coinvolti. Più specificamente, i ricercatori cercano di esplorare l'interazione tra i due in termini di decorso temporale e entità dei miglioramenti in ciascun sistema in risposta alla TMS e la loro relazione con il miglioramento dell'umore.

Metodologia I soggetti del gruppo TRD saranno sottoposti a stimolazione TMS profonda ad alta frequenza (HF-dTMS) su L-DLPFC, alla frequenza di 18 Hz, al 120% del valore della soglia motoria, per 5 sessioni giornaliere a settimana, nel corso di 6 settimane . Dopo il completamento del ciclo di trattamento al termine delle 6 settimane, si svolgerà una visita di follow-up post-trattamento a 1 mese per valutare eventuali effetti a lungo termine sulla cognizione e sui sintomi depressivi.

• Scansione visiva Il test di scansione visiva consisterà nella presentazione di 81 diapositive: 32 diapositive di prova (costituite da immagini emotive tratte dalla libreria standardizzata Karolinska Directed Emotional Faces (KDEF) di espressioni facciali, nonché una serie di immagini con valenza suicida) e 49 diapositive di riempimento. Ciascuna delle diapositive di prova e di riempimento conterrà quattro immagini in ciascuno dei quattro quadranti della diapositiva. Verrà analizzato il comportamento di scansione visiva dei soggetti dei vetrini di prova mentre non verrà analizzato il comportamento di scansione dei vetrini di riempimento. I vetrini di riempimento cambieranno da sessione a sessione mentre le immagini sui vetrini di prova rimarranno le stesse. La posizione e l'ordine di presentazione delle quattro immagini su ciascuna diapositiva del test cambieranno casualmente tra le sessioni. Utilizzando un gran numero di vetrini di riempimento (diversi vetrini di riempimento per ciascuna sessione), un ordine casuale per la presentazione dei vetrini del test e un ordine casuale per la posizione delle quattro immagini su ciascun vetrino del test, i ricercatori mirano a ridurre al minimo il possibilità che il comportamento di scansione dei pazienti sia influenzato dal ricordo di presentazioni precedenti. Ogni diapositiva sarà presentata per 11 secondi per un tempo totale di presentazione di 15 minuti.
• Misure CANTAB Per misurare i domini della cognizione fredda, verrà utilizzata la misura CANTAB che è una serie di test cognitivi. Questa batteria è composta da test nei seguenti domini cognitivi: attenzione, funzione esecutiva, memoria e cognizione socio-emotiva. Ai fini di questo studio, verranno implementati i seguenti test cognitivi: Per il dominio dell'attenzione, compito di screening motorio (MOT) [2 minuti] che valuta i potenziali deficit sensomotori o di comprensione e Rapid Visual Information Processing (RVP) [7 minuti ] quali misure di attenzione sostenuta vengono somministrate. Per il dominio della funzione esecutiva, verrà implementato il test One Touch Stockings of Cambridge (OTS) [10 minuti] che si basa sulle fondamenta del test "Torre di Hanoi" e valuta la memoria di lavoro e i sottodomini della pianificazione spaziale della funzione esecutiva. Per il dominio della memoria, verrà utilizzata la memoria di riconoscimento verbale (VRM) [10 minuti]. VRM è una misura del nuovo apprendimento e della memoria verbale attraverso la capacità di raccogliere informazioni verbali e il suo recupero. Per il dominio della cognizione socio-emotiva, verrà utilizzato il compito di riconoscimento delle emozioni (ERT) [6-10 minuti] che valuta l'abilità del soggetto nell'identificazione di sei emozioni umane di base nell'espressione facciale lungo lo spettro di grandezza di quell'espressione. Il tempo complessivo dedicato alla realizzazione delle suddette misure CANTAB sarà di circa 40 minuti. Mentre i soggetti si stanno impegnando con questi test, nel frattempo verrà installato l'apparato di tracciamento oculare [15-20 minuti] per migliorare l'efficienza nella gestione del tempo e ottimizzare l'uso del tempo. Dopo il completamento dei test CANTAB, i soggetti inizieranno prontamente e completeranno l'esercizio di tracciamento oculare visivo [15 minuti]. Il tempo totale assegnato a queste misure di cognizione calda e fredda sarà di circa 1 ora.
• Analisi del sangue Ricerche passate indicano livelli elevati di marcatori infiammatori plasmatici nei pazienti depressi rispetto a individui non depressi, tra cui i marcatori come il fattore di necrosi tumorale ⍺ (TNF-⍺) e l'interleuchina-6 (IL-6) sono stati osservati in modo più affidabile per mostrare un aumento livelli di concentrazione nel plasma. È stato anche dimostrato che gli individui depressi avevano una maggiore probabilità di ritrarre la mancata risposta ai farmaci antidepressivi con un livello più elevato di marcatori infiammatori al basale e al follow-up rispetto a quelli che hanno risposto alla terapia antidepressiva.

È stato anche suggerito che il numero di studi di trattamento antidepressivo senza successo che indicano resistenza e non responsività nei soggetti depressi resistenti al trattamento è associato a un'elevata concentrazione plasmatica di marcatori infiammatori di TNF-⍺ e IL-6 rispetto ai soggetti depressi reattivi che avevano subito un adeguato studio antidepressivo con successo e quelli senza precedenti di trattamento antidepressivo. Come marcatore biologico dell'efficacia antidepressiva rTMS, le analisi del sangue saranno ottenute per un totale di 4 volte nel corso dello studio al fine di monitorare il genotipo del polimorfismo del trasportatore della serotonina (5-HTTLPR), il fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF) e il potenziale alterazioni nei livelli attuali dei marcatori infiammatori di TNF-⍺ e IL-6 coinvolti nel profilo infiammatorio fisiopatologico della depressione.

● Scale psichiatriche La gravità dei sintomi depressivi nei soggetti sarà valutata utilizzando le scale psichiatriche HDRS-17 valutate dal medico e QIDS-SR16 self-report.

Analisi Dopo la fine dell'ultima visita alla settimana 6, i pazienti saranno raggruppati per stato di risposta: responder e non responder. Il responder è definito come un paziente con una variazione del 50% o superiore nella misura HDRS-17 dal basale (V2) all'ultima visita (V8).

Per ogni fase del test, dopo l'inizio del trattamento (es. V2 a V8), verranno calcolate le differenze rispetto al basale (V2) del tempo medio di fissazione visiva, della frequenza media di fissazione, dei punteggi HDRS-17 e QIDS-SR16. La misura dell'esito primario, ovvero la differenza rispetto al basale del tempo medio di fissazione misurato in diverse visite (da V2 a V8), sarà analizzata utilizzando un modello lineare a effetti misti con effetti fissi e un effetto del soggetto casuale. Gli investigatori adatteranno inizialmente un modello misto con effetti fissi di tempo e gruppo e la loro interazione, e intercettazioni e pendenze casuali. Modelli simili saranno costruiti per le variabili di risultato secondarie comprendenti la differenza media rispetto al basale della frequenza di fissazione, i punteggi HDRS-17 e QIDS-SR16.

Gli investigatori utilizzeranno l'effetto principale del gruppo e l'interazione gruppo-tempo per verificare l'ipotesi che i cambiamenti nelle differenze rispetto al basale del tempo di fissazione differiscano tra responder e non responder. Gli investigatori si aspettano che le differenze rispetto al basale del tempo medio di fissazione diventino più negative (diminuzione) nel gruppo dei responder ma rimarranno invariate nel gruppo dei non responder. Si prevede inoltre che questa riduzione delle differenze rispetto al basale del tempo medio di fissazione precederà qualsiasi cambiamento significativo nei punteggi dei sintomi depressivi sulle misure di HDRS-17 o QIDS-SR16.

Allo stesso modo, verranno analizzati anche i cambiamenti nelle misure di esito secondario (differenza dal basale della frequenza media di fissazione, punteggi HDRS-17 e QIDS-SR16) durante il corso di studio al fine di dimostrare una differenza attesa tra responder e non responder. I ricercatori si aspettano che la differenza rispetto al basale della frequenza di fissazione aumenterà e che HDRS-17 e QIDS-SR16 si ridurranno entro la conclusione di questo studio nel gruppo di risposta ma non nel gruppo di non risposta. Gli investigatori prevedono, tuttavia, che qualsiasi cambiamento nei punteggi HDRS-17 o QIDS-SR16 avrà successo nei parametri di scansione visiva (vale a dire, differenza rispetto al basale del tempo medio di fissazione o della frequenza media di fissazione) e sarà osservato solo in momenti successivi.