Investigação dos Efeitos da Estimulação Magnética Transcraniana Repetitiva na Cognição na Depressão

A estimulação magnética transcraniana repetitiva (EMTr) é prescrita como tratamento de primeira linha para pacientes com Transtorno Depressivo Maior. rTMS é um procedimento de neuroestimulação seguro, tolerável e não invasivo. rTMS é caracterizado por uma vantagem em comparação com a farmacoterapia tradicional no sentido de que exerce maior precisão espacial no direcionamento anatômico da região cerebral especificamente pretendida em comparação com medicamentos. A região do cérebro de interesse com TMS profunda neste estudo é o córtex pré-frontal dorsolateral esquerdo (L-DLPFC), que tem sido implicado na fisiopatologia da depressão.

Funções emocionalmente carregadas dentro do cérebro são classificadas como "cognição quente" e, em contraste, áreas afetivas-neutras que regulam domínios como concentração, atenção, aprendizado e memória e função executiva correspondem à caracterização do sistema de "cognição fria". Tanto a cognição “quente” (carregada de emoção) quanto a cognição “fria” (independente de emoção) são conhecidas por desempenhar um papel na fisiopatologia do TDM.

Sabe-se que indivíduos que sofrem de depressão apresentam prejuízos na cognição quente e, como resultado, dedicam foco excessivo a informações negativas, produzindo, assim, viés de negatividade. Um sistema de cognição fria disfuncional na depressão também persiste devido à hipoatividade e conectividade funcional anormal de suas redes subjacentes. Os efeitos potenciais do rTMS na cognição quente e fria são atualmente incertos. Este estudo procura avaliar simultaneamente os processos cognitivos quentes e frios em resposta ao TMS profundo, a fim de elucidar os mecanismos cognitivos subjacentes envolvidos. Mais especificamente, os investigadores procuram explorar a interação entre os dois em termos de curso de tempo e magnitude das melhorias em cada sistema em resposta ao TMS e sua relação com a melhora do humor.

Metodologia Os sujeitos do grupo TRD serão submetidos à estimulação profunda de alta frequência TMS (HF-dTMS) sobre L-DLPFC, na frequência de 18Hz, a 120% do valor do limiar motor, por 5 sessões diárias por semana, ao longo de 6 semanas . Após a conclusão do curso de tratamento na conclusão da marca de 6 semanas, uma visita de acompanhamento pós-tratamento ocorrerá em 1 mês para avaliar quaisquer efeitos de longo prazo na cognição e nos sintomas depressivos.

• Varredura visual A prova de varredura visual consistirá na apresentação de 81 slides: 32 slides de teste (compostos por imagens emocionais retiradas da biblioteca padronizada de expressões faciais Karolinska Directed Emotional Faces (KDEF) e um conjunto de imagens com valência suicida) e 49 slides de preenchimento. Cada um dos slides de teste e preenchimento conterá quatro imagens em cada um dos quatro quadrantes do slide. O comportamento de varredura visual dos sujeitos dos slides de teste será analisado, enquanto o comportamento de varredura dos slides de preenchimento não será analisado. Os slides de preenchimento mudarão de sessão para sessão, enquanto as imagens nos slides de teste permanecerão as mesmas. A posição e a ordem de apresentação das quatro imagens em cada lâmina de teste serão alteradas aleatoriamente entre as sessões. Usando um grande número de slides de preenchimento (diferentes slides de preenchimento para cada sessão), uma ordem aleatória para a apresentação dos slides de teste e uma ordem aleatória para a posição das quatro imagens em cada slide de teste, os pesquisadores pretendem minimizar o possibilidade de que o comportamento de varredura dos pacientes seja afetado pela lembrança de apresentações anteriores. Cada slide será apresentado por 11 segundos para um tempo total de apresentação de 15 minutos.
• Medidas CANTAB Para medir os domínios da cognição fria, será utilizada a medida CANTAB que é uma série de testes cognitivos. Esta bateria é composta por testes nos seguintes domínios cognitivos: Atenção, Função Executiva, Memória e Cognição Socioemocional. Para efeitos deste estudo, serão implementados os seguintes testes cognitivos: Para o domínio da Atenção, Tarefa de Triagem Motora (MOT) [2 minutos] que avalia potenciais défices sensório-motores ou de compreensão, e Processamento Rápido de Informação Visual (RVP) [7 minutos ] quais medidas de atenção sustentada são administradas. Para o domínio da Função Executiva, será implementado o teste One Touch Stockings of Cambridge (OTS) [10 minutos] que é construído sobre a base do teste "Tower of Hanoi" e avalia a memória de trabalho e os subdomínios de planejamento espacial da função executiva. Para o domínio da Memória, será utilizada a Memória de Reconhecimento Verbal (VRM) [10 minutos]. VRM é uma medida de novo aprendizado e memória verbal por meio da capacidade de coletar informações verbais e sua recuperação. Para o domínio da Cognição Sócio-Emocional será utilizada a Tarefa de Reconhecimento de Emoções (TRE) [6-10 minutos] que avalia a capacidade do sujeito em identificar seis emoções humanas básicas na expressão facial ao longo do espectro de magnitude dessa expressão. O tempo total alocado para a realização das medidas CANTAB acima mencionadas será de aproximadamente 40 minutos. À medida que os sujeitos se envolvem com esses testes, o aparelho de rastreamento ocular será configurado nesse meio tempo [15-20 minutos] para aumentar a eficiência no gerenciamento do tempo e otimizar o uso do tempo. Após a conclusão dos testes CANTAB, os sujeitos iniciarão e completarão prontamente o exercício de rastreamento visual [15 minutos]. O tempo total alocado para essas medidas de cognição quente e fria será de aproximadamente 1 hora.
• Exames de sangue Pesquisas anteriores indicam níveis elevados de marcadores inflamatórios plasmáticos em pacientes depressivos em comparação com indivíduos não deprimidos, entre os quais marcadores como fator de necrose tumoral ⍺ (TNF-⍺) e interleucina-6 (IL-6) foram vistos de forma mais confiável para exibir aumento níveis de concentração no plasma. Também foi demonstrado que os indivíduos deprimidos tinham uma probabilidade maior de não responder à medicação antidepressiva, carregam um nível mais alto de marcadores inflamatórios no início e no acompanhamento do que aqueles que responderam à terapia antidepressiva.

Também foi sugerido que o número de tentativas de tratamento antidepressivo sem sucesso indicando resistência e falta de resposta em indivíduos deprimidos resistentes ao tratamento está associado à concentração plasmática elevada de marcadores inflamatórios de TNF-⍺ e IL-6 em comparação com indivíduos deprimidos responsivos que sofreram um ensaio antidepressivo adequado com sucesso e aqueles sem história prévia de tratamento antidepressivo. Como um marcador biológico da eficácia antidepressiva rTMS, exames de sangue serão obtidos um total de 4 vezes ao longo do estudo, a fim de monitorar o genótipo do polimorfismo do transportador de serotonina (5-HTTLPR), fator neurotrófico derivado do cérebro (BDNF) e potencial alterações nos níveis presentes dos marcadores inflamatórios de TNF-⍺ e IL-6 envolvidos no perfil fisiopatológico da inflamação da depressão.

● Escalas psiquiátricas A gravidade dos sintomas depressivos em indivíduos será avaliada usando as escalas psiquiátricas HDRS-17 classificadas por médicos e QIDS-SR16 de autorrelato.

Análise Após o término da última visita na Semana 6, os pacientes serão agrupados por status de resposta: responsivo e não responsivo. O respondedor é definido como um paciente com uma alteração de 50% ou mais na medida HDRS-17 desde o início (V2) até a última visita (V8).

Para cada estágio do teste, após o início do tratamento (ou seja, V2 a V8), diferenças da linha de base (V2) de tempo médio de fixação visual, frequência média de fixação, pontuações HDRS-17 e QIDS-SR16 serão calculadas. A medida de resultado primário, ou seja, a diferença da linha de base do tempo médio de fixação medido em diferentes visitas (V2 a V8), será analisada usando um modelo de efeito misto linear com efeitos fixos e um efeito de sujeito aleatório. Os investigadores ajustarão inicialmente um modelo misto com efeitos fixos de tempo e grupo e sua interação, e interceptações e inclinações aleatórias. Modelos semelhantes serão construídos para as variáveis ​​de resultados secundários compreendendo a diferença média da linha de base da frequência de fixação, pontuações HDRS-17 e QIDS-SR16.

Os investigadores usarão o efeito principal do grupo e a interação grupo-tempo para testar a hipótese de que as mudanças nas diferenças da linha de base do tempo de fixação diferem entre respondedores e não respondedores. Os investigadores esperam que as diferenças da linha de base do tempo médio de fixação se tornem mais negativas (diminuam) no grupo de resposta, mas permaneçam inalteradas no grupo de não resposta. Também é esperado que esta redução nas diferenças da linha de base do tempo médio de fixação preceda quaisquer mudanças significativas nos escores de sintomas depressivos nas medidas de HDRS-17 ou QIDS-SR16.

Da mesma forma, as alterações nas medidas de resultados secundários (diferença da linha de base da frequência média de fixação, pontuações HDRS-17 e QIDS-SR16) durante o curso do estudo também serão analisadas para demonstrar uma diferença esperada entre respondedores e não respondedores. Os investigadores esperam que a diferença da linha de base da frequência de fixação aumente e que HDRS-17 e QIDS-SR16 diminuam até a conclusão deste estudo no grupo respondedor, mas não no grupo não respondedor. Os investigadores prevêem, no entanto, que qualquer alteração nas pontuações HDRS-17 ou QIDS-SR16 terá sucesso nos parâmetros de varredura visual (ou seja, diferença da linha de base do tempo médio de fixação ou frequência média de fixação) e será observada apenas em pontos de tempo posteriores.