Riktad PARP- eller MEK/ERK-hämning hos patienter med pankreascancer

Inklusionskriterier:

• Förmåga att förstå och vilja att underteckna ett skriftligt informerat samtycke
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestandastatus på 0-2
• Kliniskt bekräftad diagnos av adenokarcinom i bukspottkörteln (resektabel, borderline resektabel, lokalt avancerad eller metastaserad sjukdom vid presentationen) är berättigade
• Deltagarna kan vara behandlingsnaiva eller ha fått tidigare terapi för behandling av deras pankreatiska duktala adenokarcinom (PDAC). En minsta uttvättningsperiod på 10 dagar efter att ha avslutat den senaste behandlingslinjen krävs innan en deltagare kan påbörja behandling med studiemedel
• Baserat på tillgänglig bildbehandling måste deltagaren ha minst en sjukdomsskada som kan biopsieras i enlighet med institutionella standarder
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL utan blodtransfusion inom 28 dagar efter påbörjad behandling (inom 4 veckor innan fönsterbehandlingen påbörjas)
• Vita blodkroppar (WBC) > 3 x 10^9/L (inom 4 veckor innan fönsterbehandling påbörjas)

• Absolut neutrofilantal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) (inom 4 veckor innan fönsterbehandlingen påbörjas)

  • Kan frångås från fall till fall för patientpopulationer som anses ha normala baslinjevärden under denna nivå
• Trombocytantal >= 100 x 10^9/L (> 100 000 per mm^3) (inom 4 veckor innan fönsterbehandlingen påbörjas)

• Kreatinin =< 1,5 x övre normalgräns (ULN), ELLER uppmätt eller beräknad kreatininclearance (glomerulär filtrationshastighet [GFR] kan också användas i stället för kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73 m ^2 för deltagare med kreatininnivåer > 1,5 x institutionell ULN (inom 4 veckor innan fönsterbehandling påbörjas)

  • Kreatininclearance bör beräknas per institutionell standard. För deltagare med ett baseline-beräknat kreatininclearance under normala institutionella laboratorievärden, bör ett uppmätt baseline-kreatininclearance bestämmas. Individer med högre värden som upplevs vara förenliga med medfödda metabolismfel kommer att övervägas från fall till fall
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionell övre normalgräns (ULN) (inom 4 veckor innan fönsterbehandling påbörjas)
• Aspartataminotransferas (AST) (serumglutamin-oxaloättiksyratransaminas [SGOT]) och alaninaminotransferas (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminas [SGPT]) =< 2,5 x ULN (inom 4 veckor innan fönsterbehandlingen påbörjas)
• Deltagarna måste vara villiga att genomgå en obligatorisk tumörbiopsi i studien innan de påbörjar fönsterbehandling med tilldelad studieagent(er)
• Deltagaren är villig och kapabel att följa protokollet under studiens varaktighet, inklusive att genomgå behandling och planerade besök och undersökningar inklusive uppföljning
• Deltagaren måste kunna svälja tabletter eller kapslar. En deltagare med någon gastrointestinal sjukdom som skulle försämra förmågan att svälja, behålla eller absorbera läkemedel är inte kvalificerad
• Deltagare i fertil ålder måste ha ett negativt urin- eller serumgraviditetstest inom 72 timmar innan de får den första dosen av studieläkemedlet. Om urintestet är positivt eller inte kan bekräftas som negativt, kommer ett serumgraviditetstest att krävas
• Deltagarna måste gå med på att använda en adekvat preventivmetod från och med den första dosen av studieterapin och under den tid som krävs för den tilldelade studieläkemedlets tilldelning
• Ingen annan tidigare invasiv malignitet är tillåten förutom följande: adekvat behandlad basal (eller skivepitelcells-) hudcancer, in situ bröst- eller livmoderhalscancer, alla maligniteter som behandlats med en botande avsikt utan tecken på att sjukdomen återkommer under minst 6 månader

• Individer får inte ha känt aktivt hepatit B-virus (HBV). De som har avslutat kurativ behandling för hepatit C-virus (HCV) är berättigade. HCV-infektion tillåts men patienten måste vara Child's Pugh A. Patienter med känd infektion med humant immunbristvirus (HIV) är berättigade om de uppfyller vart och ett av följande tre kriterier:

  • CD4-tal >= 350 mm^3
  • Serum HIV viral belastning på < 25 000 IE/ml och
  • Behandlas på en stabil antiretroviral regim
  • HIV-testning krävs inte

Exklusions kriterier:

• Tumör inte tillgänglig för kärnbiopsi
• Medicinska komorbiditeter som bedöms göra risken för operation oacceptabelt hög enligt institutionella standarder
• Nyligen genomförd större operation inom 4 veckor före påbörjad studiebehandling. Mindre operation inom 2 veckor efter påbörjad studiebehandling. Patienterna måste återhämta sig från effekterna av operationen
• Samtidig användning av kända starka (t.ex. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin och johannesört) eller måttliga CYP3A-inducerare (t.ex. bosentan, effinilvirenz), moda
• Samtidig användning av kända starka CYP3A-hämmare (t.ex. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteashämmare förstärkta med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller måttlig CYP3A-hämmare, CYP3A-inhibitorer, ercifluxmyacin, erci. )
• Samtidig användning av annan anticancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling (hormonersättningsterapi är acceptabelt), strålbehandling (förutom palliativ), biologisk terapi eller annat nytt medel) eller levande virus och levande bakteriella vacciner medan patienten får studien medicin. Starka eller måttliga CYP3A-hämmare och inducerare ska inte tas med studiebehandling; men om ingen annan lämplig alternativ samtidig medicinering finns tillgänglig, kan dosminskningar tillåtas under noggrann övervakning
• Känd allvarlig överkänslighet mot studiemedlet/ämnena (eller motsvarande medel), eller något hjälpämne av dessa läkemedel, eller historia av allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som studiemedlet/ämnena.

• Kliniskt signifikant hjärtsjukdom eller nedsatt hjärtfunktion, inklusive något av följande:

  • Kliniskt signifikant och/eller okontrollerad hjärtsjukdom såsom kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association grad >= 2) okontrollerad hypertoni eller kliniskt signifikant arytmi som för närvarande kräver medicinsk behandling
  • Korrigerade QT med Fridericias formel (QTcF) > 470 ms för kvinnor, eller > 450 ms för män, på screening elektrokardiogram (EKG) eller kongenitalt långt QT-syndrom
  • Akut hjärtinfarkt eller instabil angina pectoris < 6 månader före screening
• Deltagaren har QTc-intervall (d.v.s. Fridericias korrigering [QTcF]) >= 450 ms eller andra faktorer som ökar risken för QT-förlängning eller arytmiska händelser (t.ex. hjärtsvikt, hypokalemi, familjehistoria med långt QT-intervallsyndrom) vid screening
• Kvinnlig deltagare som är gravid eller ammar
• Deltagaren är känd för att ha dysfagi, korttarmssyndrom, gastropares eller andra tillstånd som begränsar intag eller gastrointestinal absorption av läkemedel som administreras oralt
• Deltagaren har aktiv okontrollerad systemisk svamp-, bakterie- eller virusinfektion (definierad som pågående tecken/symtom relaterade till infektionen utan förbättring trots lämplig antibiotika, antiviral terapi och/eller annan behandling)
• Psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekrav
• Deltagare med en historia av överkänslighetsreaktioner mot studiemedel eller deras hjälpämnen
• Deltagaren är gravid eller ammar, eller förväntar sig att bli gravid eller skaffa barn inom den beräknade varaktigheten av försöket, med början med screeningbesöket till minst 120 dagar efter den sista dosen av försöksbehandlingen
• DROGSSPECIFIKA KRITERIER FÖR BEHÖRIGHET

• Deltagare är inte berättigade att få cobimetinib om (något av följande):

  • Deltagaren har betydande aktiv hjärtsjukdom inom 6 månader innan studiebehandlingen påbörjas, inklusive New York Heart Association (NYHA) klass III eller IV hjärtsvikt; akut koronarsyndrom (ACS); och/eller stroke; eller vänsterkammars ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % genom ekokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning erhållen inom 28 dagar före start av studiebehandling

  • Kända riskfaktorer för okulär toxicitet, bestående av något av följande:

    • Historia av serös retinopati
    • Historik av retinal venocklusion (RVO)
    • Bevis på pågående serös retinopati eller RVO vid screening