Inibizione mirata di PARP o MEK/ERK in pazienti con carcinoma pancreatico

Criterio di inclusione:

• Capacità di comprensione e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto
• Performance status dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0-2
• Sono ammissibili diagnosi clinicamente confermate di adenocarcinoma del pancreas (malattia resecabile, resecabile borderline, localmente avanzata o metastatica alla presentazione)
• I partecipanti possono essere naive al trattamento o aver ricevuto una precedente terapia per il trattamento del loro adenocarcinoma duttale pancreatico (PDAC). È richiesto un periodo minimo di sospensione di 10 giorni dopo aver completato la linea di terapia più recente prima che un partecipante possa iniziare il trattamento con l'agente dello studio
• Sulla base dell'imaging disponibile, il partecipante deve avere almeno una lesione della malattia che può essere sottoposta a biopsia secondo gli standard istituzionali
• Emoglobina >= 10,0 g/dL senza trasfusioni di sangue entro 28 giorni dall'inizio del trattamento (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)
• Globuli bianchi (WBC) > 3 x 10^9/L (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)

• Conta assoluta dei neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)

  • Può essere derogato caso per caso per le popolazioni di pazienti riconosciute per avere valori basali normali al di sotto di questo livello
• Conta piastrinica >= 100 x 10^9/L (> 100.000 per mm^3) (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)

• Creatinina = < 1,5 x limite superiore della norma (ULN), O clearance della creatinina misurata o calcolata (la velocità di filtrazione glomerulare [GFR] può essere utilizzata anche al posto della creatinina o della clearance della creatinina [CrCl]) >= 60 mL/min/1,73 m ^2 per i partecipanti con livelli di creatinina > 1,5 x ULN istituzionale (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)

  • La clearance della creatinina deve essere calcolata secondo lo standard istituzionale. Per i partecipanti con una clearance della creatinina calcolata al basale inferiore ai normali valori di laboratorio istituzionali, deve essere determinata una clearance della creatinina al basale misurata. Gli individui con valori più alti ritenuti coerenti con errori congeniti del metabolismo saranno considerati caso per caso
• Bilirubina sierica = < 1,5 x limite superiore normale istituzionale (ULN) (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)
• Aspartato aminotransferasi (AST) (siero glutammico-ossalacetico transaminasi [SGOT]) e alanina aminotransferasi (ALT) (siero glutammato piruvato transaminasi [SGPT]) =< 2,5 x ULN (entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento finestra)
• I partecipanti devono essere disposti a sottoporsi a una biopsia tumorale obbligatoria durante lo studio prima di iniziare il trattamento finestra con l'agente o gli agenti dello studio assegnati
• - Il partecipante è disposto e in grado di rispettare il protocollo per la durata dello studio, compreso il trattamento e le visite e gli esami programmati, compreso il follow-up
• Il partecipante deve essere in grado di deglutire compresse o capsule. Un partecipante con qualsiasi malattia gastrointestinale che comprometterebbe la capacità di deglutire, trattenere o assorbire il farmaco non è idoneo
• I partecipanti in età fertile devono avere un test di gravidanza su siero o urina negativo entro 72 ore prima di ricevere la prima dose del farmaco in studio. Se il test delle urine è positivo o non può essere confermato come negativo, sarà richiesto un test di gravidanza su siero
• I partecipanti devono accettare di utilizzare un metodo contraccettivo adeguato a partire dalla prima dose della terapia in studio e per il periodo di tempo richiesto attribuito all'assegnazione del farmaco oggetto dello studio
• Nessun altro tumore maligno invasivo precedente è consentito ad eccezione dei seguenti: carcinoma cutaneo basale (o a cellule squamose) adeguatamente trattato, carcinoma mammario o cervicale in situ, qualsiasi tumore maligno trattato con intento curativo senza evidenza di recidiva della malattia per almeno 6 mesi

• Gli individui non devono aver conosciuto il virus dell'epatite B attivo (HBV). Sono idonei coloro che hanno completato la terapia curativa per il virus dell'epatite C (HCV). L'infezione da HCV è consentita ma il paziente deve essere Child's Pugh A. I pazienti con infezione nota da virus dell'immunodeficienza umana (HIV) sono idonei se soddisfano ciascuno dei seguenti 3 criteri:

  • Conta di CD4 >= 350 mm^3
  • Carica virale sierica dell'HIV < 25.000 UI/ml e
  • Trattata con un regime antiretrovirale stabile
  • Il test dell'HIV non è richiesto

Criteri di esclusione:

• Tumore non accessibile per biopsia centrale
• Co-morbidità mediche che si ritiene rendano il rischio di intervento chirurgico inaccettabilmente elevato, come stabilito dagli standard istituzionali
• - Recente intervento chirurgico importante entro 4 settimane prima dell'inizio del trattamento in studio. Intervento chirurgico minore entro 2 settimane dall'inizio del trattamento in studio. I pazienti devono essere recuperati dagli effetti dell'intervento chirurgico
• Uso concomitante di induttori noti forti (ad es. fenobarbital, enzalutamide, fenitoina, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina ed erba di San Giovanni) o moderati del CYP3A (ad es. bosentan, efavirenz, modafinil)
• Uso concomitante di noti forti inibitori del CYP3A (ad es. itraconazolo, telitromicina, claritromicina, inibitori della proteasi potenziati con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o moderati inibitori del CYP3A (ad es. ciprofloxacina, eritromicina, diltiazem, fluconazolo, verapamil )
• Uso concomitante di altre terapie antitumorali (chemioterapia, immunoterapia, terapia ormonale (la terapia ormonale sostitutiva è accettabile), radioterapia (ad eccezione dei palliativi), terapia biologica o altri nuovi agenti) o virus vivi e vaccini batterici vivi mentre il paziente sta ricevendo lo studio farmaco. Gli inibitori e gli induttori forti o moderati del CYP3A non devono essere assunti con il trattamento in studio; tuttavia, se non sono disponibili altri farmaci concomitanti alternativi idonei, possono essere consentite riduzioni della dose sotto attento monitoraggio
• Ipersensibilità grave nota all'agente o agli agenti dello studio (o agenti equivalenti, rispettivamente) o a qualsiasi eccipiente di questi medicinali, o anamnesi di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile all'agente o agli agenti dello studio

• Malattia cardiaca clinicamente significativa o funzione cardiaca compromessa, inclusa una delle seguenti:

  • Malattie cardiache clinicamente significative e/o non controllate come insufficienza cardiaca congestizia (grado New York Heart Association >= 2) ipertensione non controllata o aritmia clinicamente significativa che attualmente richiede trattamento medico
  • QT corretto utilizzando la formula di Fridericia (QTcF) > 470 msec per le femmine, o > 450 msec per i maschi, all'elettrocardiogramma di screening (ECG) o alla sindrome congenita del QT lungo
  • Infarto miocardico acuto o angina pectoris instabile <6 mesi prima dello screening
• - Il partecipante ha un intervallo QTc (ovvero, correzione di Fridericia [QTcF]) >= 450 ms o altri fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QT o eventi aritmici (ad esempio, insufficienza cardiaca, ipokaliemia, storia familiare di sindrome dell'intervallo QT lungo) allo screening
• Partecipante di sesso femminile in gravidanza o in allattamento
• Il partecipante è noto per avere disfagia, sindrome dell'intestino corto, gastroparesi o altre condizioni che limitano l'ingestione o l'assorbimento gastrointestinale di farmaci somministrati per via orale
• Il partecipante ha un'infezione fungina, batterica o virale sistemica non controllata attiva (definita come segni/sintomi in corso correlati all'infezione senza miglioramento nonostante antibiotici appropriati, terapia antivirale e/o altro trattamento)
• Malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti di studio
• - Partecipanti con una storia di reazioni di ipersensibilità agli agenti in studio o ai loro eccipienti
• - Il partecipante è in stato di gravidanza o allattamento, o prevede di concepire o generare figli entro la durata prevista dello studio, a partire dalla visita di screening fino ad almeno 120 giorni dopo l'ultima dose del trattamento sperimentale
• CRITERI DI AMMISSIBILITÀ SPECIFICI PER FARMACO

• I partecipanti non sono idonei a ricevere cobimetinib se (uno dei seguenti):

  • - Il partecipante presenta una significativa malattia cardiaca attiva entro 6 mesi prima dell'inizio del trattamento in studio, inclusa l'insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV della New York Heart Association (NYHA); sindrome coronarica acuta (ACS); e/o ictus; o frazione di eiezione ventricolare sinistra (LVEF) < 40% mediante ecocardiogramma (ECHO) o scansione di acquisizione multi-gated (MUGA) ottenuta entro 28 giorni prima dell'inizio del trattamento in studio

  • Fattori di rischio noti per la tossicità oculare, costituiti da uno dei seguenti:

    • Storia di retinopatia sierosa
    • Storia di occlusione della vena retinica (RVO)
    • Evidenza di retinopatia sierosa in corso o RVO allo screening