Gerichte PARP- of MEK/ERK-remming bij patiënten met alvleesklierkanker

Inclusiecriteria:

• Het vermogen om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0-2
• Klinisch bevestigde diagnose van adenocarcinoom van de alvleesklier (reseceerbaar, borderline reseceerbaar, lokaal gevorderd of metastatische ziekte bij presentatie) komt in aanmerking
• Deelnemers kunnen behandelingsnaïef zijn of eerdere therapie hebben gekregen voor de behandeling van hun pancreas ductaal adenocarcinoom (PDAC). Een minimale wash-outperiode van 10 dagen na het voltooien van de meest recente lijn van therapie is vereist voordat een deelnemer een behandeling met studiemiddel kan starten
• Op basis van beschikbare beeldvorming moet de deelnemer ten minste één ziektelaesie hebben waarvan een biopsie kan worden uitgevoerd in overeenstemming met de institutionele normen
• Hemoglobine >= 10,0 g/dl zonder bloedtransfusie binnen 28 dagen na aanvang van de behandeling (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de vensterbehandeling)
• Witte bloedcellen (WBC) > 3 x 10^9/L (binnen 4 weken voor aanvang van raambehandeling)

• Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de vensterbehandeling)

  • Kan per geval worden afgeschaft voor patiëntenpopulaties waarvan is vastgesteld dat ze normale uitgangswaarden onder dit niveau hebben
• Aantal bloedplaatjes >= 100 x 10^9/L (> 100.000 per mm^3) (binnen 4 weken voor aanvang van raambehandeling)

• Creatinine =< 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), OF gemeten of berekende creatinineklaring (glomerulaire filtratiesnelheid [GFR] kan ook worden gebruikt in plaats van creatinine of creatinineklaring [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73 m ^2 voor deelnemers met creatininewaarden > 1,5 x institutionele ULN (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de raambehandeling)

  • De creatinineklaring moet worden berekend volgens de institutionele standaard. Voor deelnemers met een bij aanvang berekende creatinineklaring die lager is dan de normale instellingslaboratoriumwaarden, dient een gemeten uitgangscreatinineklaring te worden bepaald. Personen met hogere waarden waarvan wordt aangenomen dat ze in overeenstemming zijn met aangeboren stofwisselingsstoornissen, zullen van geval tot geval worden bekeken
• Serumbilirubine =< 1,5 x institutionele bovengrens van normaal (ULN) (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de vensterbehandeling)
• Aspartaataminotransferase (AST) (serumglutamaat-oxaalazijnzuurtransaminase [SGOT]) en alanineaminotransferase (ALT) (serumglutamaatpyruvaattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de vensterbehandeling)
• Deelnemers moeten bereid zijn om één verplichte tumorbiopten tijdens het onderzoek te ondergaan voorafgaand aan het starten van raambehandeling met toegewezen onderzoeksagent(en)
• De deelnemer is bereid en in staat om zich aan het protocol te houden voor de duur van het onderzoek, inclusief het ondergaan van een behandeling en geplande bezoeken en onderzoeken, inclusief follow-up
• Deelnemer moet tabletten of capsules kunnen slikken. Een deelnemer met een gastro-intestinale aandoening die het vermogen om medicijnen te slikken, vast te houden of te absorberen zou verminderen, komt niet in aanmerking
• Deelnemers in de vruchtbare leeftijd moeten een negatieve urine- of serumzwangerschapstest hebben binnen 72 uur voorafgaand aan het ontvangen van de eerste dosis onderzoeksmedicatie. Als de urinetest positief is of niet als negatief kan worden bevestigd, is een serumzwangerschapstest vereist
• Deelnemers moeten ermee instemmen om een ​​adequate anticonceptiemethode te gebruiken, te beginnen met de eerste dosis van de studietherapie en gedurende de vereiste tijdsduur die is toegewezen aan de toegewezen studiegeneesmiddeltoewijzing
• Geen enkele andere eerdere invasieve maligniteit is toegestaan, behalve voor de volgende: adequaat behandelde basale (of plaveiselcel) huidkanker, in situ borst- of baarmoederhalskanker, elke maligniteit die curatief is behandeld zonder bewijs van terugkeer van de ziekte gedurende ten minste 6 maanden

• Individuen mogen geen actief hepatitis B-virus (HBV) hebben gekend. Degenen die curatieve therapie voor hepatitis C-virus (HCV) hebben voltooid, komen in aanmerking. HCV-infectie is toegestaan, maar de patiënt moet Child's Pugh A zijn. Patiënten met een bekende infectie met het humaan immunodeficiëntievirus (HIV) komen in aanmerking als ze aan elk van de volgende 3 criteria voldoen:

  • CD4 telt >= 350 mm^3
  • Serum hiv-virusbelasting van < 25.000 IE/ml en
  • Behandeld met een stabiel antiretroviraal regime
  • Een HIV-test is niet vereist

Uitsluitingscriteria:

• Tumor niet toegankelijk voor kernbiopsie
• Medische comorbiditeiten waarvan wordt aangenomen dat ze het risico op een operatie onaanvaardbaar hoog maken, zoals bepaald door institutionele normen
• Recente grote operatie binnen 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling. Kleine operatie binnen 2 weken na aanvang van de studiebehandeling. Patiënten moeten hersteld zijn van de gevolgen van een operatie
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke (bijv. fenobarbital, enzalutamide, fenytoïne, rifampicine, rifabutine, rifapentine, carbamazepine, nevirapine en sint-janskruid) of matige CYP3A-inductoren (bijv. bosentan, efavirenz, modafinil)
• Gelijktijdig gebruik van bekende sterke CYP3A-remmers (bijv. itraconazol, telitromycine, claritromycine, proteaseremmers versterkt met ritonavir of cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) of matige CYP3A-remmers (bijv. ciprofloxacine, erytromycine, diltiazem, fluconazol, verapamil )
• Gelijktijdig gebruik van andere antikankertherapie (chemotherapie, immunotherapie, hormonale therapie (hormoonvervangende therapie is acceptabel), radiotherapie (behalve palliatieve therapie), biologische therapie of ander nieuw middel) of vaccins met levend virus en levende bacteriën terwijl de patiënt een studie krijgt medicatie. Sterke of matige CYP3A-remmers en -inductoren mogen niet worden ingenomen tijdens de studiebehandeling; als er echter geen andere geschikte alternatieve gelijktijdige medicatie beschikbaar is, kunnen dosisverlagingen worden toegestaan ​​onder zorgvuldige controle
• Bekende ernstige overgevoeligheid voor het (de) onderzoeksmiddel(en) (respectievelijk gelijkwaardige middelen), of voor een van de hulpstoffen van deze geneesmiddelen, of voorgeschiedenis van allergische reacties die worden toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als het (de) onderzoeksmiddel(en)

• Klinisch significante hartziekte of verminderde hartfunctie, waaronder een van de volgende:

  • Klinisch significante en/of ongecontroleerde hartziekte zoals congestief hartfalen (New York Heart Association-graad >= 2), ongecontroleerde hypertensie of klinisch significante aritmie die medische behandeling vereist
  • Gecorrigeerde QT met behulp van Fridericia's formule (QTcF)> 470 msec voor vrouwen, of> 450 msec voor mannen, bij screening elektrocardiogram (ECG) of congenitaal lang QT-syndroom
  • Acuut myocardinfarct of instabiele angina pectoris < 6 maanden voor screening
• Deelnemer heeft QTc-interval (d.w.z. Fridericia's correctie [QTcF]) >= 450 ms of andere factoren die het risico op QT-verlenging of aritmische gebeurtenissen verhogen (bijv. hartfalen, hypokaliëmie, familiegeschiedenis van lang QT-intervalsyndroom) bij screening
• Vrouwelijke deelnemer die zwanger is of borstvoeding geeft
• Van de deelnemer is bekend dat hij dysfagie, kortedarmsyndroom, gastroparese of andere aandoeningen heeft die de inname of gastro-intestinale absorptie van oraal toegediende geneesmiddelen beperken
• Deelnemer heeft een actieve ongecontroleerde systemische schimmel-, bacteriële of virale infectie (gedefinieerd als aanhoudende tekenen/symptomen gerelateerd aan de infectie zonder verbetering ondanks geschikte antibiotica, antivirale therapie en/of andere behandeling)
• Psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van overgevoeligheidsreacties op studiemiddelen of hun hulpstoffen
• Deelnemer is zwanger of geeft borstvoeding, of verwacht zwanger te worden of kinderen te verwekken binnen de verwachte duur van het onderzoek, te beginnen met het screeningsbezoek tot ten minste 120 dagen na de laatste dosis van de proefbehandeling
• DRUGSSPECIFIEKE GESCHIKTHEIDSCRITERIA

• Deelnemers komen niet in aanmerking voor cobimetinib als (een van de volgende):

  • Deelnemer heeft een significante actieve hartaandoening binnen 6 maanden voorafgaand aan de start van de studiebehandeling, waaronder New York Heart Association (NYHA) klasse III of IV congestief hartfalen; acuut coronair syndroom (ACS); en/of beroerte; of linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) < 40% door echocardiogram (ECHO) of multi-gated acquisitie (MUGA) scan verkregen binnen 28 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling

  • Bekende risicofactoren voor oculaire toxiciteit, bestaande uit een van de volgende:

    • Geschiedenis van sereuze retinopathie
    • Geschiedenis van retinale veneuze occlusie (RVO)
    • Bewijs van aanhoudende sereuze retinopathie of RVO bij screening