Ukierunkowane hamowanie PARP lub MEK/ERK u pacjentów z rakiem trzustki

Kryteria przyjęcia:

• Zdolność zrozumienia i gotowość do podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody
• Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Klinicznie potwierdzone rozpoznanie gruczolakoraka trzustki (rak resekcyjny, graniczny resekcyjny, miejscowo zaawansowany lub przerzutowy w momencie zgłoszenia) kwalifikuje się
• Uczestnicy mogą nie być wcześniej leczeni lub być poddani wcześniejszej terapii w leczeniu gruczolakoraka przewodowego trzustki (PDAC). Wymagany jest minimalny okres wymywania wynoszący 10 dni po zakończeniu ostatniej linii terapii, zanim uczestnik będzie mógł rozpocząć leczenie badanym środkiem
• W oparciu o dostępne obrazowanie uczestnik musi mieć co najmniej jedną zmianę chorobową, którą można poddać biopsji zgodnie ze standardami instytucji
• Hemoglobina >= 10,0 g/dl bez transfuzji krwi w ciągu 28 dni od rozpoczęcia leczenia (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w oknie)
• Białe krwinki (WBC) > 3 x 10^9/L (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okna)

• Bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (>1500 na mm^3) (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okna)

  • Można odstąpić w indywidualnych przypadkach w przypadku populacji pacjentów, u których stwierdzono normalne wartości wyjściowe poniżej tego poziomu
• Liczba płytek >= 100 x 10^9/L (>100 000 na mm^3) (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okna)

• Kreatynina =< 1,5 x górna granica normy (GGN), LUB zmierzony lub obliczony klirens kreatyniny (współczynnik przesączania kłębuszkowego [GFR] można również zastosować zamiast kreatyniny lub klirensu kreatyniny [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73 m2 ^ 2 dla uczestników z poziomem kreatyniny > 1,5 x ULN w placówce (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okiennego)

  • Klirens kreatyniny należy obliczyć zgodnie ze standardem instytucji. W przypadku uczestników z obliczonym wyjściowym klirensem kreatyniny poniżej normalnych instytucjonalnych wartości laboratoryjnych należy określić zmierzony wyjściowy klirens kreatyniny. Osoby z wyższymi wartościami uznanymi za zgodne z wrodzonymi błędami metabolizmu będą rozpatrywane indywidualnie dla każdego przypadku
• Stężenie bilirubiny w surowicy =< 1,5 x instytucjonalna górna granica normy (GGN) (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okna)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AST) (transaminaza glutaminowo-szczawiooctowa w surowicy [SGOT]) i aminotransferaza alaninowa (ALT) (transaminaza glutaminianowo-pirogronianowa w surowicy [SGPT]) =< 2,5 x GGN (w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia okna)
• Uczestnicy muszą wyrazić chęć poddania się jednej obowiązkowej biopsji guza w ramach badania przed rozpoczęciem leczenia okiennego przydzielonym badanym środkiem(ami)
• Uczestnik jest chętny i zdolny do przestrzegania protokołu przez cały czas trwania badania, w tym podczas leczenia oraz planowanych wizyt i badań, w tym obserwacji
• Uczestnik musi być w stanie połykać tabletki lub kapsułki. Uczestnik z jakąkolwiek chorobą żołądkowo-jelitową, która mogłaby upośledzać zdolność połykania, zatrzymywania lub wchłaniania leku, nie kwalifikuje się
• Uczestniczki w wieku rozrodczym muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z moczu lub surowicy w ciągu 72 godzin przed otrzymaniem pierwszej dawki badanego leku. Jeśli wynik testu moczu jest pozytywny lub nie można potwierdzić, że jest negatywny, konieczne będzie wykonanie testu ciążowego z surowicy
• Uczestnicy muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej metody antykoncepcji, począwszy od pierwszej dawki badanej terapii i przez wymagany czas przypisany do przydzielonego przydziału badanego leku
• Żaden inny wcześniej inwazyjny nowotwór złośliwy nie jest dozwolony, z wyjątkiem: odpowiednio leczonego raka podstawnokomórkowego (lub płaskonabłonkowego) skóry, raka piersi lub szyjki macicy in situ, dowolnego nowotworu leczonego z zamiarem wyleczenia bez objawów nawrotu choroby przez co najmniej 6 miesięcy

• Osoby nie mogą mieć znanego aktywnego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBV). Kwalifikują się ci, którzy ukończyli terapię leczniczą wirusa zapalenia wątroby typu C (HCV). Zakażenie HCV jest dozwolone, ale pacjent musi mieć kategorię A w skali Childa-Pugha. Pacjenci ze stwierdzonym zakażeniem ludzkim wirusem upośledzenia odporności (HIV) kwalifikują się, jeśli spełniają każde z następujących 3 kryteriów:

  • Liczba CD4 >= 350 mm^3
  • Miano wirusa HIV w surowicy < 25 000 IU/ml i
  • Leczony stabilnym schematem przeciwretrowirusowym
  • Test na obecność wirusa HIV nie jest wymagany

Kryteria wyłączenia:

• Guz niedostępny do biopsji gruboigłowej
• Choroby współistniejące, które powodują, że ryzyko operacji jest niedopuszczalnie wysokie, zgodnie z normami instytucjonalnymi
• Niedawna poważna operacja w ciągu 4 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania. Drobny zabieg chirurgiczny w ciągu 2 tygodni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania. Pacjenci muszą wyleczyć się ze skutków operacji
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych (np. fenobarbital, enzalutamid, fenytoina, ryfampicyna, ryfabutyna, ryfapentyna, karbamazepina, newirapina i ziele dziurawca) lub umiarkowanych induktorów CYP3A (np. bozentan, efawirenz, modafinil)
• Jednoczesne stosowanie znanych silnych inhibitorów CYP3A (np. itrakonazol, telitromycyna, klarytromycyna, inhibitory proteazy wzmocnione rytonawirem lub kobicystatem, indynawir, sakwinawir, nelfinawir, boceprewir, telaprewir) lub umiarkowanych inhibitorów CYP3A (np. cyprofloksacyna, erytromycyna, diltiazem, flukonazol, werapamil )
• Jednoczesne stosowanie innej terapii przeciwnowotworowej (chemioterapii, immunoterapii, terapii hormonalnej (dopuszczalna jest hormonalna terapia zastępcza), radioterapii (z wyjątkiem terapii paliatywnej), terapii biologicznej lub innego nowego leku) lub żywych szczepionek wirusowych i bakteryjnych, gdy pacjent otrzymuje badanie lek. Silnych lub umiarkowanych inhibitorów i induktorów CYP3A nie należy przyjmować z badanym lekiem; jeśli jednak nie jest dostępny inny odpowiedni alternatywny lek towarzyszący, można zezwolić na zmniejszenie dawki pod ścisłą obserwacją
• Znana ciężka nadwrażliwość na badany środek (lub odpowiednio środki równoważne) lub jakąkolwiek substancję pomocniczą tych produktów leczniczych lub reakcje alergiczne w wywiadzie przypisywane związkom o składzie chemicznym lub biologicznym podobnym do badanego środka

• Klinicznie istotna choroba serca lub upośledzenie czynności serca, w tym którekolwiek z poniższych:

  • Klinicznie istotna i/lub niekontrolowana choroba serca, taka jak zastoinowa niewydolność serca (stopień >= 2 według New York Heart Association), niekontrolowane nadciśnienie tętnicze lub klinicznie istotna arytmia wymagająca obecnie leczenia
  • Skorygowany odstęp QT za pomocą wzoru Fridericii (QTcF) > 470 ms dla kobiet lub > 450 ms dla mężczyzn, na elektrokardiogramie przesiewowym (EKG) lub wrodzonym zespole długiego QT
  • Ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dusznica bolesna < 6 miesięcy przed badaniem przesiewowym
• Uczestnik ma odstęp QTc (tj. poprawkę Fridericia [QTcF]) >= 450 ms lub inne czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QT lub zdarzeń arytmii (np. niewydolność serca, hipokaliemia, zespół długiego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym) w czasie badania przesiewowego
• Uczestniczka, która jest w ciąży lub karmi piersią
• Wiadomo, że uczestnik ma dysfagię, zespół krótkiego jelita, gastroparezę lub inne stany, które ograniczają przyjmowanie lub wchłanianie leków podawanych doustnie z przewodu pokarmowego
• Uczestnik ma aktywną, niekontrolowaną ogólnoustrojową infekcję grzybiczą, bakteryjną lub wirusową (zdefiniowaną jako utrzymujące się oznaki/objawy związane z infekcją bez poprawy pomimo odpowiednich antybiotyków, terapii przeciwwirusowej i/lub innego leczenia)
• Choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczałyby zgodność z wymogami badania
• Uczestnicy z historią reakcji nadwrażliwości na badane środki lub ich substancje pomocnicze
• Uczestnik jest w ciąży lub karmi piersią lub spodziewa się poczęcia lub spłodzenia dzieci w przewidywanym czasie trwania badania, począwszy od wizyty przesiewowej, przez co najmniej 120 dni po przyjęciu ostatniej dawki leczenia próbnego
• SPECYFICZNE KRYTERIA KWALIFIKACYJNE DOTYCZĄCE LEKÓW

• Uczestnicy nie kwalifikują się do otrzymywania kobimetynibu, jeśli (którakolwiek z poniższych sytuacji):

  • Uczestnik ma istotną czynną chorobę serca w ciągu 6 miesięcy przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania, w tym zastoinową niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA); ostry zespół wieńcowy (ACS); i/lub udar; lub frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) < 40% na podstawie badania echokardiograficznego (ECHO) lub badania wielobramkowego (MUGA) uzyskanego w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania

  • Znane czynniki ryzyka toksycznego działania na oczy, obejmujące którekolwiek z poniższych:

    • Historia retinopatii surowiczej
    • Historia niedrożności żyły siatkówki (RVO)
    • Dowody na trwającą retinopatię surowiczą lub RVO podczas badania przesiewowego