Gezielte PARP- oder MEK/ERK-Hemmung bei Patienten mit Bauchspeicheldrüsenkrebs

Einschlusskriterien:

• Fähigkeit zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einwilligungserklärung zu unterzeichnen
• Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0-2
• Klinisch bestätigte Diagnose eines Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (resektable, grenzwertig resezierbare, lokal fortgeschrittene oder metastasierte Erkrankung bei Vorstellung) sind förderfähig
• Die Teilnehmer können behandlungsnaiv sein oder eine vorherige Therapie zur Behandlung ihres duktalen Adenokarzinoms der Bauchspeicheldrüse (PDAC) erhalten haben. Eine Auswaschphase von mindestens 10 Tagen nach Abschluss der letzten Therapielinie ist erforderlich, bevor ein Teilnehmer die Behandlung mit dem Studienmittel beginnen kann
• Basierend auf der verfügbaren Bildgebung muss der Teilnehmer mindestens eine Krankheitsläsion haben, die gemäß den institutionellen Standards biopsiert werden kann
• Hämoglobin >= 10,0 g/dl ohne Bluttransfusion innerhalb von 28 Tagen nach Beginn der Behandlung (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)
• Weiße Blutkörperchen (WBC) > 3 x 10^9/L (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)

• Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pro mm^3) (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)

  • Kann von Fall zu Fall bei Patientenpopulationen erlassen werden, bei denen normale Ausgangswerte unterhalb dieses Wertes festgestellt wurden
• Thrombozytenzahl >= 100 x 10^9/L (> 100.000 pro mm^3) (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)

• Kreatinin = < 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), ODER gemessene oder berechnete Kreatinin-Clearance (glomeruläre Filtrationsrate [GFR] kann auch anstelle von Kreatinin oder Kreatinin-Clearance [CrCl] verwendet werden) >= 60 ml/min/1,73 m ^2 für Teilnehmer mit Kreatininwerten > 1,5 x ULN der Institution (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)

  • Die Kreatinin-Clearance sollte nach institutionellem Standard berechnet werden. Bei Teilnehmern mit einer berechneten Ausgangs-Kreatinin-Clearance unterhalb der normalen institutionellen Laborwerte sollte eine gemessene Ausgangs-Kreatinin-Clearance bestimmt werden. Personen mit höheren Werten, die als Folge angeborener Stoffwechselstörungen angesehen werden, werden von Fall zu Fall berücksichtigt
• Serumbilirubin = < 1,5 x institutionelle Obergrenze des Normalwerts (ULN) (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)
• Aspartat-Aminotransferase (AST) (Serum-Glutamat-Oxalacetat-Transaminase [SGOT]) und Alanin-Aminotransferase (ALT) (Serum-Glutamat-Pyruvat-Transaminase [SGPT]) = < 2,5 x ULN (innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Fensterbehandlung)
• Die Teilnehmer müssen bereit sein, sich einer obligatorischen Tumorbiopsie während der Studie zu unterziehen, bevor sie mit der Fensterbehandlung mit dem/den zugewiesenen Studienwirkstoff(en) beginnen
• Der Teilnehmer ist bereit und in der Lage, das Protokoll für die Dauer der Studie einzuhalten, einschließlich der Behandlung und der geplanten Besuche und Untersuchungen, einschließlich der Nachsorge
• Der Teilnehmer muss in der Lage sein, Tabletten oder Kapseln zu schlucken. Ein Teilnehmer mit einer Magen-Darm-Erkrankung, die die Fähigkeit beeinträchtigen würde, das Medikament zu schlucken, zurückzuhalten oder zu absorbieren, ist nicht teilnahmeberechtigt
• Teilnehmer im gebärfähigen Alter müssen innerhalb von 72 Stunden vor Erhalt der ersten Dosis der Studienmedikation einen negativen Urin- oder Serum-Schwangerschaftstest haben. Wenn der Urintest positiv ist oder nicht als negativ bestätigt werden kann, ist ein Serum-Schwangerschaftstest erforderlich
• Die Teilnehmer müssen zustimmen, ab der ersten Dosis der Studientherapie und für die erforderliche Zeitdauer, die der zugewiesenen Studienmedikamentenzuweisung zugeschrieben wird, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden
• Keine anderen invasiven Malignome im Vorfeld sind zulässig, mit Ausnahme der folgenden: angemessen behandelter basaler (oder Plattenepithel-) Hautkrebs, In-situ-Brust- oder Gebärmutterhalskrebs, jeder Malignom, der mit kurativer Absicht behandelt wird, ohne Nachweis eines Wiederauftretens der Krankheit für mindestens 6 Monate

• Personen dürfen kein bekanntes aktives Hepatitis-B-Virus (HBV) haben. Diejenigen, die eine kurative Therapie für das Hepatitis-C-Virus (HCV) abgeschlossen haben, sind förderfähig. HCV-Infektion erlaubt, aber Patient muss Child’s Pugh A sein. Patienten mit bekannter Infektion mit dem humanen Immundefizienzvirus (HIV) sind förderfähig, wenn sie jedes der folgenden 3 Kriterien erfüllen:

  • CD4 zählt >= 350 mm^3
  • Serum-HIV-Viruslast von < 25.000 IE/ml und
  • Behandelt mit einem stabilen antiretroviralen Regime
  • Ein HIV-Test ist nicht erforderlich

Ausschlusskriterien:

• Tumor für Stanzbiopsie nicht zugänglich
• Medizinische Komorbiditäten, die das Risiko einer Operation gemäß den institutionellen Standards als unannehmbar hoch erscheinen lassen
• Kürzliche größere Operation innerhalb von 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung. Kleinere Operation innerhalb von 2 Wochen nach Beginn der Studienbehandlung. Die Patienten müssen sich von den Auswirkungen der Operation erholen
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker (z. B. Phenobarbital, Enzalutamid, Phenytoin, Rifampicin, Rifabutin, Rifapentin, Carbamazepin, Nevirapin und Johanniskraut) oder mäßiger CYP3A-Induktoren (z. B. Bosentan, Efavirenz, Modafinil)
• Gleichzeitige Anwendung bekannter starker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Itraconazol, Telithromycin, Clarithromycin, mit Ritonavir oder Cobicistat verstärkte Protease-Inhibitoren, Indinavir, Saquinavir, Nelfinavir, Boceprevir, Telaprevir) oder mittelstarker CYP3A-Inhibitoren (z. B. Ciprofloxacin, Erythromycin, Diltiazem, Verpamila )
• Gleichzeitige Anwendung anderer Krebstherapien (Chemotherapie, Immuntherapie, Hormontherapie (Hormonersatztherapie ist akzeptabel), Strahlentherapie (außer Palliativtherapie), biologische Therapie oder andere neuartige Wirkstoffe) oder Lebendvirus- und Lebendbakterien-Impfstoffe, während der Patient die Studie erhält Medikament. Starke oder mäßige CYP3A-Inhibitoren und -Induktoren sollten nicht zusammen mit dem Studienmedikament eingenommen werden; wenn jedoch keine andere geeignete alternative Begleitmedikation verfügbar ist, kann unter sorgfältiger Überwachung eine Dosisreduktion erlaubt werden
• Bekannte schwere Überempfindlichkeit gegenüber dem/den Studienwirkstoff(en) (bzw. gleichwertigen Wirkstoffen) oder einem Hilfsstoff dieser Arzneimittel oder allergische Reaktionen in der Vorgeschichte, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie der/die Studienwirkstoff(e) zurückzuführen sind

• Klinisch signifikante Herzerkrankung oder eingeschränkte Herzfunktion, einschließlich einer der folgenden:

  • Klinisch signifikante und/oder unkontrollierte Herzerkrankung wie dekompensierte Herzinsuffizienz (Grad der New York Heart Association >= 2), unkontrollierter Bluthochdruck oder klinisch signifikante Arrhythmie, die derzeit eine medizinische Behandlung erfordert
  • Korrigierte QT unter Verwendung der Fridericia-Formel (QTcF) > 470 ms für Frauen oder > 450 ms für Männer, bei Screening-Elektrokardiogramm (EKG) oder angeborenem Long-QT-Syndrom
  • Akuter Myokardinfarkt oder instabile Angina pectoris < 6 Monate vor dem Screening
• Der Teilnehmer hat beim Screening ein QTc-Intervall (d. h. Fridericia-Korrektur [QTcF]) >= 450 ms oder andere Faktoren, die das Risiko einer QT-Verlängerung oder arrhythmischer Ereignisse erhöhen (z. B. Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, familiäres Syndrom mit langem QT-Intervall).
• Weibliche Teilnehmerin, die schwanger ist oder stillt
• Es ist bekannt, dass der Teilnehmer an Dysphagie, Kurzdarmsyndrom, Gastroparese oder anderen Erkrankungen leidet, die die Einnahme oder gastrointestinale Resorption von oral verabreichten Arzneimitteln einschränken
• Der Teilnehmer hat eine aktive unkontrollierte systemische Pilz-, Bakterien- oder Virusinfektion (definiert als anhaltende Anzeichen/Symptome im Zusammenhang mit der Infektion ohne Besserung trotz geeigneter Antibiotika, antiviraler Therapie und/oder anderer Behandlung)
• Psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Erfüllung der Studienanforderungen einschränken würden
• Teilnehmer mit einer Vorgeschichte von Überempfindlichkeitsreaktionen auf Studienwirkstoffe oder ihre Hilfsstoffe
• Die Teilnehmerin ist schwanger oder stillend oder erwartet, innerhalb der voraussichtlichen Dauer der Studie Kinder zu empfangen oder zu zeugen, beginnend mit dem Screening-Besuch bis mindestens 120 Tage nach der letzten Dosis der Studienbehandlung
• DROGENSPEZIFISCHE ZULASSUNGSKRITERIEN

• Die Teilnehmer sind nicht berechtigt, Cobimetinib zu erhalten, wenn (einer der folgenden Punkte):

  • Der Teilnehmer hat innerhalb von 6 Monaten vor Beginn der Studienbehandlung eine signifikante aktive Herzerkrankung, einschließlich dekompensierter Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA); akutes Koronarsyndrom (ACS); und/oder Schlaganfall; oder linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % durch Echokardiogramm (ECHO) oder Multi-Gated Acquisition (MUGA)-Scan, der innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung erhalten wurde

  • Bekannte Risikofaktoren für Augentoxizität, bestehend aus einem der folgenden:

    • Geschichte der serösen Retinopathie
    • Anamnese eines retinalen Venenverschlusses (RVO)
    • Nachweis einer anhaltenden serösen Retinopathie oder RVO beim Screening