Målrettet PARP- eller MEK/ERK-hemming hos pasienter med bukspyttkjertelkreft

Inklusjonskriterier:

• Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0-2
• Klinisk bekreftet diagnose av adenokarsinom i bukspyttkjertelen (resektabel, borderline resektabel, lokalt avansert eller metastatisk sykdom ved presentasjon) er kvalifisert
• Deltakerne kan være behandlingsnaive eller ha mottatt tidligere terapi for behandling av deres pankreas duktale adenokarsinom (PDAC). En minimum utvaskingsperiode på 10 dager etter fullføring av den siste behandlingslinjen er nødvendig før en deltaker kan starte behandling med studiemiddel
• Basert på tilgjengelig bildediagnostikk, må deltakeren ha minst én sykdomslesjon som kan biopsieres i henhold til institusjonelle standarder
• Hemoglobin >= 10,0 g/dL uten blodoverføring innen 28 dager etter behandlingsstart (innen 4 uker før oppstart av behandlingsvindu)
• Hvite blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L (innen 4 uker før oppstart av vindubehandling)

• Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 per mm^3) (innen 4 uker før oppstart av vindubehandling)

  • Kan fravikes fra sak til sak for pasientpopulasjoner som er anerkjent for å ha normale grunnlinjeverdier under dette nivået
• Blodplateantall >= 100 x 10^9/L (> 100 000 per mm^3) (innen 4 uker før oppstart av vindubehandling)

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrense (ULN), ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrasjonshastighet [GFR] kan også brukes i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73m ^2 for deltakere med kreatininnivåer > 1,5 x institusjonell ULN (innen 4 uker før oppstart av vindubehandling)

  • Kreatininclearance bør beregnes etter institusjonsstandard. For deltakere med en baseline beregnet kreatininclearance under normale institusjonelle laboratorieverdier, bør en målt baseline kreatininclearance bestemmes. Personer med høyere verdier som oppfattes som konsistente med medfødte stoffskiftefeil vil bli vurdert fra sak til sak
• Serumbilirubin =< 1,5 x institusjonell øvre normalgrense (ULN) (innen 4 uker før oppstart av vindubehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oksaloeddiksyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (innen 4 uker før oppstart av vindubehandling)
• Deltakerne må være villige til å gjennomgå én obligatorisk svulstbiopsi i studien før de starter vindusbehandling med tildelt studiemiddel(er)
• Deltakeren er villig og i stand til å overholde protokollen under studiens varighet, inkludert under behandling og planlagte besøk og undersøkelser, inkludert oppfølging
• Deltaker må kunne svelge tabletter eller kapsler. En deltaker med en gastrointestinal sykdom som vil svekke evnen til å svelge, beholde eller absorbere legemidlet er ikke kvalifisert
• Deltakere i fertil alder må ha en negativ urin- eller serumgraviditetstest innen 72 timer før de får den første dosen med studiemedisin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekreftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være nødvendig
• Deltakerne må godta å bruke en adekvat prevensjonsmetode fra den første dosen av studieterapien og i den nødvendige tidsperioden som tilskrives den tildelte studiemedikamentoppgaven
• Ingen annen tidligere invasiv malignitet er tillatt bortsett fra følgende: adekvat behandlet basal (eller plateepitel) hudkreft, in situ bryst- eller livmorhalskreft, enhver malignitet behandlet med en kurativ hensikt uten tegn på tilbakefall av sykdom i minst 6 måneder

• Enkeltpersoner må ikke ha kjent aktivt hepatitt B-virus (HBV). De som har fullført kurativ behandling for hepatitt C-virus (HCV) er kvalifisert. HCV-infeksjon tillatt, men pasienten må være Child's Pugh A. Pasienter med kjent humant immunsviktvirus (HIV)-infeksjon er kvalifisert hvis de oppfyller hvert av følgende tre kriterier:

  • CD4 teller >= 350 mm^3
  • Serum HIV viral belastning på < 25 000 IE/ml og
  • Behandlet på et stabilt antiretroviralt regime
  • HIV-testing er ikke nødvendig

Ekskluderingskriterier:

• Tumor ikke tilgjengelig for kjernebiopsi
• Medisinske komorbiditeter som anses å gjøre risikoen for kirurgi uakseptabelt høy som bestemt av institusjonelle standarder
• Nylig større operasjon innen 4 uker før oppstart av studiebehandling. Mindre operasjon innen 2 uker etter oppstart av studiebehandling. Pasienter må komme seg etter virkninger av kirurgi
• Samtidig bruk av kjente sterke (f.eks. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin og johannesurt) eller moderate CYP3A-induktorer (f.eks. bosentan, effinilvirenz), moda
• Samtidig bruk av kjente sterke CYP3A-hemmere (f.eks. itrakonazol, telitromycin, klaritromycin, proteasehemmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, sakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hemmere, CYP3A-hemmere, ercifluxmyacin, erci. )
• Samtidig bruk av annen kreftbehandling (kjemoterapi, immunterapi, hormonbehandling (hormonerstatningsterapi er akseptabelt), strålebehandling (unntatt palliativ), biologisk terapi eller annet nytt middel) eller levende virus og levende bakterielle vaksiner mens pasienten får studien medisiner. Sterke eller moderate CYP3A-hemmere og -induktorer bør ikke tas med studiebehandling; men hvis ingen annen passende alternativ samtidig medisinering er tilgjengelig, kan dosereduksjoner tillates under nøye overvåking
• Kjent alvorlig overfølsomhet overfor studiemiddelet(e) (eller tilsvarende midler, henholdsvis), eller ethvert hjelpestoff av disse legemidlene, eller historie med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som studiemiddelet(e)

• Klinisk signifikant hjertesykdom eller nedsatt hjertefunksjon, inkludert noen av følgende:

  • Klinisk signifikant og/eller ukontrollert hjertesykdom som kongestiv hjertesvikt (New York Heart Association grad >= 2) ukontrollert hypertensjon, eller klinisk signifikant arytmi som for tiden krever medisinsk behandling
  • Korrigerte QT med Fridericias formel (QTcF) > 470 msek for kvinner, eller > 450 msek for menn, på screening elektrokardiogram (EKG) eller medfødt lang QT-syndrom
  • Akutt hjerteinfarkt eller ustabil angina pectoris < 6 måneder før screening
• Deltakeren har QTc-intervall (dvs. Fridericias korreksjon [QTcF]) >= 450 ms eller andre faktorer som øker risikoen for QT-forlengelse eller arytmiske hendelser (f.eks. hjertesvikt, hypokalemi, familiehistorie med langt QT-intervallsyndrom) ved screening
• Kvinnelig deltaker som er gravid eller ammer
• Deltakeren er kjent for å ha dysfagi, korttarmsyndrom, gastroparese eller andre tilstander som begrenser inntak eller gastrointestinal absorpsjon av legemidler administrert oralt
• Deltakeren har aktiv ukontrollert systemisk sopp-, bakterie- eller virusinfeksjon (definert som pågående tegn/symptomer relatert til infeksjonen uten bedring til tross for passende antibiotika, antiviral terapi og/eller annen behandling)
• Psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense etterlevelse av studiekrav
• Deltakere med en historie med overfølsomhetsreaksjoner overfor studiemidler eller hjelpestoffer
• Deltakeren er gravid eller ammer, eller forventer å bli gravid eller få barn innen den anslåtte varigheten av forsøket, med start med screeningbesøket til minst 120 dager etter siste dose av prøvebehandlingen
• DRUGSSPESIFIKKE KVALIFIKASJONSKRITERIER

• Deltakere er ikke kvalifisert til å motta cobimetinib hvis (noen av følgende):

  • Deltakeren har betydelig aktiv hjertesykdom innen 6 måneder før studiestart, inkludert New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt; akutt koronarsyndrom (ACS); og/eller hjerneslag; eller venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) skanning oppnådd innen 28 dager før starten av studiebehandlingen

  • Kjente risikofaktorer for okulær toksisitet, bestående av noen av følgende:

    • Historie om serøs retinopati
    • Anamnese med retinal veneokklusjon (RVO)
    • Bevis på pågående serøs retinopati eller RVO ved screening