Célzott PARP vagy MEK/ERK gátlás hasnyálmirigyrákos betegeknél

Bevételi kritériumok:

• Képes megérteni és hajlandó aláírni az írásos beleegyező nyilatkozatot
• Keleti Szövetkezeti Onkológiai Csoport (ECOG) teljesítménye 0-2
• A hasnyálmirigy-adenokarcinóma klinikailag megerősített diagnózisa (reszekálható, határesetben reszekálható, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus betegség a megjelenéskor) alkalmas
• Előfordulhat, hogy a résztvevők még nem kezelték a kezelést, vagy korábban már részesültek pancreas ductalis adenocarcinoma (PDAC) kezelésében. A legutóbbi terápia befejezése után legalább 10 napos kimosódási időszakra van szükség ahhoz, hogy a résztvevő megkezdhesse a vizsgálati szerrel történő kezelést.
• A rendelkezésre álló képalkotó vizsgálatok alapján a résztvevőnek legalább egy olyan elváltozással kell rendelkeznie, amelyből az intézményi szabványoknak megfelelően biopsziát lehet venni.
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl vérátömlesztés nélkül a kezelés megkezdését követő 28 napon belül (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)
• Fehérvérsejtek (WBC) > 3 x 10^9/l (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)

• Abszolút neutrofilszám (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500/mm^3) (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)

  • eseti alapon el lehet tekinteni azon betegpopulációk esetében, amelyekről megállapították, hogy a normál alapértékek ennél a szintnél alacsonyabbak
• Thrombocytaszám >= 100 x 10^9/L (>100 000/mm^3) (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)

• Kreatinin =< 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), VAGY mért vagy számított kreatinin-clearance (a glomeruláris filtrációs sebesség [GFR] is használható a kreatinin vagy a kreatinin-clearance [CrCl] helyett) >= 60 ml/perc/1,73 m ^2 azoknál a résztvevőknél, akiknél a kreatininszint > 1,5-szerese az intézményi felső határértéknek (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)

  • A kreatinin-clearance-t intézményi szabvány szerint kell kiszámítani. Azoknál a résztvevőknél, akiknél a kiindulási számított kreatinin-clearance a normál intézményi laboratóriumi értékek alatt van, meg kell határozni a mért kiindulási kreatinin-clearance-t. A veleszületett anyagcsere-hibákkal összhangban lévő magasabb értékekkel rendelkező egyéneket eseti alapon kell figyelembe venni.
• Szérum bilirubin = < 1,5-szerese a normál intézményi felső határának (ULN) (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST) (szérum glutamin-oxálecetsav transzamináz [SGOT]) és alanin aminotranszferáz (ALT) (szérum glutamát-piruvát transzamináz [SGPT]) = < 2,5 x ULN (az ablakkezelés megkezdése előtt 4 héten belül)
• A résztvevőknek hajlandónak kell lenniük egy kötelező tumorbiopszián a vizsgálat során, mielőtt megkezdenék az ablakkezelést a kijelölt vizsgálati szer(ek)kel.
• A résztvevő hajlandó és képes betartani a protokollt a vizsgálat időtartama alatt, beleértve a kezelést és a tervezett látogatásokat és vizsgálatokat, beleértve a nyomon követést
• A résztvevőnek képesnek kell lennie a tabletták vagy kapszulák lenyelésére. Nem jogosult olyan gyomor-bélrendszeri betegségben szenvedő résztvevő, aki rontaná a gyógyszer lenyelését, megtartását vagy felszívódását.
• A fogamzóképes korú résztvevőknek negatív vizelet- vagy szérum terhességi tesztet kell mutatniuk a vizsgálati gyógyszer első adagjának beadása előtt 72 órán belül. Ha a vizeletvizsgálat pozitív vagy nem igazolható negatívnak, szérum terhességi tesztre lesz szükség
• A résztvevőknek bele kell állapodniuk abba, hogy megfelelő fogamzásgátlási módszert alkalmaznak a vizsgálati terápia első adagjával kezdődően, és a vizsgálati gyógyszer kijelölésének megfelelő ideig.
• Semmiféle korábbi invazív rosszindulatú daganat nem megengedett, kivéve a következőket: megfelelően kezelt bazális (vagy laphámsejtes) bőrrák, in situ emlő- vagy méhnyakrák, minden olyan rosszindulatú daganat, amelyet gyógyító szándékkal kezeltek a betegség kiújulásának bizonyítéka nélkül legalább 6 hónapig

• Az egyének nem rendelkezhetnek ismert aktív hepatitis B vírussal (HBV). Azok jogosultak, akik elvégezték a hepatitis C vírus (HCV) gyógyító kezelését. A HCV-fertőzés megengedett, de a betegnek Child's Pugh A-nak kell lennie. Az ismert humán immundeficiencia vírus (HIV) fertőzésben szenvedő betegek akkor jogosultak, ha megfelelnek a következő 3 kritérium mindegyikének:

  • CD4 számok >= 350 mm^3
  • A szérum HIV vírusterhelése < 25 000 NE/ml és
  • Stabil antiretrovirális kezelési rend szerint kezelték
  • HIV-teszt nem szükséges

Kizárási kritériumok:

• A tumor nem hozzáférhető magbiopsziához
• Olyan társbetegségek, amelyek az intézményi szabványok szerint elfogadhatatlanul magasnak tartják a műtét kockázatát
• Legutóbbi nagy műtét a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 4 héten belül. Kisebb műtét a vizsgálati kezelés megkezdését követő 2 héten belül. A betegeket helyre kell állítani a műtét következményeiből
• Ismert erős (pl. fenobarbitál, enzalutamid, fenitoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin és orbáncfű) vagy mérsékelt CYP3A induktorok (pl. boszentán, efavirenz, modafinil) egyidejű alkalmazása
• Ismert erős CYP3A-gátlók (pl. itrakonazol, telitromicin, klaritromicin, ritonavirrel vagy kobicisztáttal megerősített proteázgátlók, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) vagy mérsékelt CYP3A-gátlók (pl. vererazoleacin, diltitromicin, ciproazoletromicin, diltitromicin, klaritromicin, indinavir, szakinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) egyidejű alkalmazása )
• Egyéb rákellenes terápia (kemoterápia, immunterápia, hormonterápia (hormonpótló terápia elfogadható), sugárterápia (kivéve palliatív), biológiai terápia vagy más új szer) vagy élő vírus és élő baktérium vakcinák egyidejű alkalmazása, miközben a beteg vizsgálatot kap. gyógyszer. Erős vagy mérsékelt CYP3A gátlók és induktorok nem szedhetők a vizsgálati kezelés során; ha azonban nem áll rendelkezésre más megfelelő alternatív egyidejű gyógyszer, gondos megfigyelés mellett dóziscsökkentés is megengedett
• Ismert súlyos túlérzékenység a vizsgált szer(ek)re (vagy azzal egyenértékű szerekkel) vagy e gyógyszerek bármely segédanyagával szemben, vagy allergiás reakciók előfordulása, amelyek a vizsgált szer(ek)hez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdoníthatók

• Klinikailag jelentős szívbetegség vagy károsodott szívműködés, beleértve a következők bármelyikét:

  • Klinikailag jelentős és/vagy kontrollálatlan szívbetegség, például pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association fokozata >= 2), nem kontrollált magas vérnyomás vagy klinikailag jelentős aritmia, amely jelenleg orvosi kezelést igényel
  • Fridericia képlettel (QTcF) korrigált QT > 470 msec nőknél vagy > 450 msec férfiaknál szűrési elektrokardiogramon (EKG) vagy veleszületett hosszú QT szindrómán
  • Akut miokardiális infarktus vagy instabil angina pectoris < 6 hónappal a szűrés előtt
• A résztvevőnél a QTc-intervallum (azaz Fridericia-korrekció [QTcF]) >= 450 ms, vagy olyan egyéb tényezők, amelyek növelik a QT-megnyúlás vagy az aritmiás események kockázatát (pl. szívelégtelenség, hipokalémia, a családi anamnézisben előforduló hosszú QT-intervallum szindróma) a szűréskor
• Terhes vagy szoptató női résztvevő
• A résztvevőről ismert, hogy dysphagiában, rövid bélszindrómában, gasztroparézisben vagy egyéb olyan állapotokban szenved, amelyek korlátozzák az orálisan beadott gyógyszerek lenyelését vagy gyomor-bélrendszeri felszívódását.
• A résztvevőnek aktív, kontrollálatlan szisztémás gombás, bakteriális vagy vírusfertőzése van (a fertőzéshez kapcsolódó, folyamatos jelek/tünetek, amelyek nem javulnak a megfelelő antibiotikumok, vírusellenes terápia és/vagy egyéb kezelés ellenére)
• Pszichiátriai betegségek/szociális helyzetek, amelyek korlátoznák a tanulmányi követelmények teljesítését
• Olyan résztvevők, akiknek a kórtörténetében túlérzékenységi reakciók fordultak elő a vizsgált szerekkel vagy segédanyagaikkal szemben
• A résztvevő terhes vagy szoptat, vagy azt várja, hogy a vizsgálat tervezett időtartamán belül teherbe essen vagy gyermeket szüljön, a szűrővizsgálattól kezdődően legalább 120 napig a próbakezelés utolsó adagja után
• GYÓGYSZER-SPECIFIKUS ALKALMAZÁSI KRITÉRIUMOK

• A résztvevők nem jogosultak cobimetinib-kezelésre, ha (a következők bármelyike):

  • A résztvevőnek jelentős aktív szívbetegsége van a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 6 hónapon belül, beleértve a New York Heart Association (NYHA) III. vagy IV. osztályú pangásos szívelégtelenségét; akut koronária szindróma (ACS); és/vagy stroke; vagy bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) < 40% echokardiogrammal (ECHO) vagy többkapu-felvétellel (MUGA) a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 28 napon belül

  • A szemtoxicitás ismert kockázati tényezői, amelyek a következők bármelyikéből állnak:

    • Serous retinopathia története
    • Retina véna elzáródása (RVO)
    • Folyamatos savós retinopátia vagy RVO bizonyítéka a szűréskor