Inhibición dirigida de PARP o MEK/ERK en pacientes con cáncer de páncreas

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito
• Estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0-2
• El diagnóstico clínicamente confirmado de adenocarcinoma de páncreas (enfermedad resecable, resecable limítrofe, localmente avanzada o metastásica en el momento de la presentación) es elegible
• Los participantes pueden no haber recibido tratamiento previo o haber recibido terapia previa para el tratamiento de su adenocarcinoma ductal pancreático (PDAC). Se requiere un período mínimo de lavado de 10 días después de completar la línea de terapia más reciente antes de que un participante pueda iniciar el tratamiento con el agente del estudio.
• Según las imágenes disponibles, el participante debe tener al menos una lesión de la enfermedad de la que se pueda hacer una biopsia de acuerdo con los estándares institucionales
• Hemoglobina >= 10,0 g/dL sin transfusión de sangre dentro de los 28 días posteriores al inicio del tratamiento (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de ventana)
• Glóbulos blancos (WBC) > 3 x 10^9/L (dentro de las 4 semanas antes de iniciar el tratamiento de ventana)

• Recuento absoluto de neutrófilos (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 por mm^3) (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de ventana)

  • Se puede omitir caso por caso para las poblaciones de pacientes que se reconoce que tienen valores de referencia normales por debajo de este nivel
• Recuento de plaquetas >= 100 x 10^9/L (> 100 000 por mm^3) (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de ventana)

• Creatinina =< 1,5 x límite superior normal (ULN), O aclaramiento de creatinina medido o calculado (la tasa de filtración glomerular [TFG] también se puede utilizar en lugar de la creatinina o el aclaramiento de creatinina [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73 m ^ 2 para participantes con niveles de creatinina > 1,5 x ULN institucional (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de ventana)

  • El aclaramiento de creatinina debe calcularse según el estándar institucional. Para los participantes con una depuración de creatinina basal calculada por debajo de los valores de laboratorio institucionales normales, se debe determinar una depuración de creatinina basal medida. Los individuos con valores más altos que se consideren consistentes con errores congénitos del metabolismo se considerarán caso por caso.
• Bilirrubina sérica = < 1,5 x límite superior normal institucional (LSN) (dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de ventana)
• Aspartato aminotransferasa (AST) (transaminasa glutámico-oxalacética sérica [SGOT]) y alanina aminotransferasa (ALT) (transaminasa glutamato piruvato sérica [SGPT]) = < 2,5 x LSN (en las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento de ventana)
• Los participantes deben estar dispuestos a someterse a una biopsia tumoral obligatoria en el estudio antes de iniciar el tratamiento de ventana con los agentes del estudio asignados.
• El participante está dispuesto y es capaz de cumplir con el protocolo durante la duración del estudio, incluido el tratamiento y las visitas y exámenes programados, incluido el seguimiento.
• El participante debe poder tragar tabletas o cápsulas. Un participante con cualquier enfermedad gastrointestinal que pueda afectar la capacidad de tragar, retener o absorber el fármaco no es elegible.
• Las participantes en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en orina o suero negativa dentro de las 72 horas anteriores a recibir la primera dosis del medicamento del estudio. Si la prueba de orina es positiva o no puede confirmarse como negativa, se requerirá una prueba de embarazo en suero.
• Los participantes deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado a partir de la primera dosis de la terapia del estudio y durante el período de tiempo requerido asignado a la asignación del fármaco del estudio asignado.
• No se permite ninguna otra neoplasia maligna invasiva previa, excepto las siguientes: cáncer de piel basal (o de células escamosas) tratado adecuadamente, cáncer de mama o de cuello uterino in situ, cualquier neoplasia maligna tratada con intención curativa sin evidencia de recurrencia de la enfermedad durante al menos 6 meses

• Las personas no deben tener el virus de la hepatitis B (VHB) activo conocido. Aquellos que hayan completado la terapia curativa para el virus de la hepatitis C (VHC) son elegibles. Se permite la infección por VHC, pero el paciente debe ser Child's Pugh A. Los pacientes con infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) son elegibles si cumplen cada uno de los siguientes 3 criterios:

  • Recuentos de CD4 >= 350 mm^3
  • Carga viral del VIH en suero de < 25.000 UI/ml y
  • Tratado con un régimen antirretroviral estable
  • No se requiere prueba de VIH

Criterio de exclusión:

• Tumor no accesible para biopsia central
• Comorbilidades médicas que se considera que hacen que el riesgo de la cirugía sea inaceptablemente alto según lo determinen los estándares institucionales
• Cirugía mayor reciente dentro de las 4 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio. Cirugía menor dentro de las 2 semanas posteriores al inicio del tratamiento del estudio. Los pacientes deben recuperarse de los efectos de la cirugía.
• Uso concomitante de inductores del CYP3A potentes (p. ej., fenobarbital, enzalutamida, fenitoína, rifampicina, rifabutina, rifapentina, carbamazepina, nevirapina y hierba de San Juan) o moderados (p. ej., bosentán, efavirenz, modafinilo)
• Uso concomitante de inhibidores potentes conocidos de CYP3A (p. ej., itraconazol, telitromicina, claritromicina, inhibidores de la proteasa potenciados con ritonavir o cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) o inhibidores moderados de CYP3A (p. ej., ciprofloxacino, eritromicina, diltiazem, fluconazol, verapamilo) )
• Uso concomitante de otra terapia contra el cáncer (quimioterapia, inmunoterapia, terapia hormonal (la terapia de reemplazo hormonal es aceptable), radioterapia (excepto paliativa), terapia biológica u otro agente nuevo) o virus vivos y vacunas bacterianas vivas mientras el paciente está recibiendo el estudio medicamento. Los inhibidores e inductores potentes o moderados de CYP3A no deben tomarse con el tratamiento del estudio; sin embargo, si no se dispone de otra medicación concomitante alternativa adecuada, se pueden permitir reducciones de dosis bajo control cuidadoso.
• Hipersensibilidad grave conocida a los agentes del estudio (o agentes equivalentes, respectivamente), o a cualquier excipiente de estos medicamentos, o antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a los agentes del estudio.

• Enfermedad cardíaca clínicamente significativa o deterioro de la función cardíaca, que incluye cualquiera de los siguientes:

  • Enfermedad cardíaca clínicamente significativa y/o no controlada, como insuficiencia cardíaca congestiva (grado de la New York Heart Association >= 2), hipertensión no controlada o arritmia clínicamente significativa que actualmente requiere tratamiento médico
  • QT corregido usando la fórmula de Fridericia (QTcF) > 470 mseg para mujeres, o > 450 mseg para hombres, en electrocardiograma (ECG) de detección o síndrome de QT largo congénito
  • Infarto agudo de miocardio o angina de pecho inestable < 6 meses antes de la selección
• El participante tiene un intervalo QTc (es decir, corrección de Fridericia [QTcF]) >= 450 ms u otros factores que aumentan el riesgo de prolongación del intervalo QT o eventos arrítmicos (por ejemplo, insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, antecedentes familiares de síndrome del intervalo QT largo) en la selección
• Participante femenina que está embarazada o amamantando
• Se sabe que el participante tiene disfagia, síndrome de intestino corto, gastroparesia u otras afecciones que limitan la ingestión o la absorción gastrointestinal de medicamentos administrados por vía oral.
• El participante tiene una infección fúngica, bacteriana o viral sistémica no controlada activa (definida como signos/síntomas continuos relacionados con la infección que no mejoran a pesar de los antibióticos apropiados, la terapia antiviral u otro tratamiento)
• Enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio
• Participantes con antecedentes de reacciones de hipersensibilidad a los agentes del estudio o sus excipientes
• La participante está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, desde la visita de selección hasta al menos 120 días después de la última dosis del tratamiento del ensayo.
• CRITERIOS DE ELEGIBILIDAD ESPECÍFICOS DE MEDICAMENTOS

• Los participantes no son elegibles para recibir cobimetinib si (cualquiera de los siguientes):

  • El participante tiene una enfermedad cardíaca activa significativa dentro de los 6 meses anteriores al inicio del tratamiento del estudio, incluida la insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV de la New York Heart Association (NYHA); síndrome coronario agudo (SCA); y/o accidente cerebrovascular; o fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) < 40 % por ecocardiograma (ECHO) o exploración de adquisición multigated (MUGA) obtenida dentro de los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio

  • Factores de riesgo conocidos de toxicidad ocular, que consisten en cualquiera de los siguientes:

    • Historia de retinopatía serosa
    • Antecedentes de oclusión de la vena retiniana (OVR)
    • Evidencia de retinopatía serosa en curso o OVR en la selección