Inhibition ciblée de la PARP ou de la MEK/ERK chez les patients atteints d'un cancer du pancréas

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé
• Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0-2
• Les diagnostics cliniquement confirmés d'adénocarcinome du pancréas (maladie résécable, limite résécable, localement avancée ou métastatique à la présentation) sont éligibles
• Les participants peuvent être naïfs de traitement ou avoir reçu un traitement antérieur pour le traitement de leur adénocarcinome canalaire pancréatique (PDAC). Une période minimale de sevrage de 10 jours après avoir terminé la ligne de traitement la plus récente est requise avant qu'un participant puisse commencer un traitement avec l'agent de l'étude
• Sur la base de l'imagerie disponible, le participant doit avoir au moins une lésion pathologique pouvant être biopsiée conformément aux normes institutionnelles
• Hémoglobine > 10,0 g/dL sans transfusion sanguine dans les 28 jours suivant le début du traitement (dans les 4 semaines précédant le début du traitement de fenêtre)
• Globules blancs (WBC) > 3 x 10^9/L (dans les 4 semaines précédant le début du traitement de la fenêtre)

• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 par mm^3) (dans les 4 semaines précédant le début du traitement de la fenêtre)

  • Peut être levée au cas par cas pour les populations de patients reconnues comme ayant des valeurs de base normales inférieures à ce niveau
• Numération plaquettaire >= 100 x 10^9/L (> 100 000 par mm^3) (dans les 4 semaines précédant le début du traitement de fenêtre)

• Créatinine =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), OU clairance de la créatinine mesurée ou calculée (le débit de filtration glomérulaire [TFG] peut également être utilisé à la place de la créatinine ou de la clairance de la créatinine [CrCl]) >= 60 mL/min/1,73 m ^ 2 pour les participants avec des niveaux de créatinine> 1,5 x LSN institutionnel (dans les 4 semaines précédant le début du traitement de la fenêtre)

  • La clairance de la créatinine doit être calculée selon la norme institutionnelle. Pour les participants dont la clairance de la créatinine calculée au départ est inférieure aux valeurs normales du laboratoire institutionnel, une clairance de la créatinine au départ mesurée doit être déterminée. Les individus avec des valeurs plus élevées jugées compatibles avec des erreurs innées du métabolisme seront considérés au cas par cas
• Bilirubine sérique = < 1,5 x limite supérieure de la normale institutionnelle (LSN) (dans les 4 semaines précédant le début du traitement de la fenêtre)
• Aspartate aminotransférase (AST) (transaminase glutamique-oxaloacétique sérique [SGOT]) et alanine aminotransférase (ALT) (glutamate pyruvate transaminase sérique [SGPT]) = < 2,5 x LSN (dans les 4 semaines précédant le début du traitement fenêtre)
• Les participants doivent être disposés à subir une biopsie tumorale obligatoire dans le cadre de l'étude avant de commencer le traitement de fenêtre avec le ou les agents d'étude assignés
• Le participant est disposé et capable de se conformer au protocole pendant toute la durée de l'étude, y compris le traitement et les visites et examens programmés, y compris le suivi
• Le participant doit être capable d'avaler des comprimés ou des gélules. Un participant atteint d'une maladie gastro-intestinale qui nuirait à la capacité d'avaler, de retenir ou d'absorber le médicament n'est pas éligible
• Les participantes en âge de procréer doivent avoir un test de grossesse urinaire ou sérique négatif dans les 72 heures avant de recevoir la première dose du médicament à l'étude. Si le test d'urine est positif ou ne peut pas être confirmé comme négatif, un test de grossesse sérique sera nécessaire
• Les participants doivent accepter d'utiliser une méthode de contraception adéquate à partir de la première dose du traitement à l'étude et pendant la durée requise attribuée à l'attribution du médicament à l'étude.
• Aucune autre tumeur maligne invasive antérieure n'est autorisée, à l'exception des cas suivants : cancer de la peau basal (ou épidermoïde) traité de manière adéquate, cancer in situ du sein ou du col de l'utérus, toute tumeur maligne traitée avec une intention curative sans signe de récidive de la maladie pendant au moins 6 mois

• Les personnes ne doivent pas avoir de virus actif connu de l'hépatite B (VHB). Ceux qui ont terminé un traitement curatif contre le virus de l'hépatite C (VHC) sont éligibles. Infection par le VHC autorisée, mais le patient doit être un Child's Pugh A. Les patients infectés par le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) sont éligibles s'ils répondent à chacun des 3 critères suivants :

  • Nombre de CD4 >= 350 mm^3
  • Charge virale VIH sérique < 25 000 UI/ml et
  • Traité sur un régime antirétroviral stable
  • Le dépistage du VIH n'est pas obligatoire

Critère d'exclusion:

• Tumeur non accessible pour la biopsie au trocart
• Co-morbidités médicales qui sont considérées comme rendant le risque de chirurgie inacceptablement élevé, tel que déterminé par les normes institutionnelles
• Chirurgie majeure récente dans les 4 semaines précédant le début du traitement de l'étude. Chirurgie mineure dans les 2 semaines suivant le début du traitement à l'étude. Les patients doivent être récupérés des effets de la chirurgie
• Utilisation concomitante d'inducteurs connus du CYP3A puissants (p.
• Utilisation concomitante d'inhibiteurs puissants connus du CYP3A (p. )
• Utilisation concomitante d'autres thérapies anticancéreuses (chimiothérapie, immunothérapie, hormonothérapie (l'hormonothérapie substitutive est acceptable), radiothérapie (sauf pour les soins palliatifs), thérapie biologique ou autre agent nouveau) ou de virus vivants et de vaccins bactériens vivants pendant que le patient reçoit l'étude médicament. Les inhibiteurs et inducteurs puissants ou modérés du CYP3A ne doivent pas être pris avec le traitement à l'étude ; cependant, si aucun autre traitement concomitant approprié n'est disponible, des réductions de dose peuvent être autorisées sous surveillance attentive.
• Hypersensibilité sévère connue au(x) agent(s) de l'étude (ou agents équivalents, respectivement), ou à tout excipient de ces médicaments, ou antécédent de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au(x) agent(s) de l'étude

• Maladie cardiaque cliniquement significative ou altération de la fonction cardiaque, y compris l'un des éléments suivants :

  • Maladie cardiaque cliniquement significative et/ou non contrôlée, telle qu'une insuffisance cardiaque congestive (grade de la New York Heart Association >= 2), hypertension non contrôlée ou arythmie cliniquement significative nécessitant actuellement un traitement médical
  • QT corrigé en utilisant la formule de Fridericia (QTcF) > 470 msec pour les femmes, ou > 450 msec pour les hommes, sur l'électrocardiogramme de dépistage (ECG) ou le syndrome du QT long congénital
  • Infarctus aigu du myocarde ou angine de poitrine instable < 6 mois avant le dépistage
• Le participant a un intervalle QTc (c'est-à-dire la correction de Fridericia [QTcF]) > 450 ms ou d'autres facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QT ou d'événements arythmiques (par exemple, insuffisance cardiaque, hypokaliémie, antécédents familiaux de syndrome d'intervalle QT long) lors du dépistage
• Participante enceinte ou allaitante
• Le participant est connu pour avoir une dysphagie, un syndrome de l'intestin court, une gastroparésie ou d'autres conditions qui limitent l'ingestion ou l'absorption gastro-intestinale de médicaments administrés par voie orale
• Le participant a une infection fongique, bactérienne ou virale systémique active et non contrôlée (définie comme des signes/symptômes continus liés à l'infection sans amélioration malgré des antibiotiques appropriés, une thérapie antivirale et/ou un autre traitement)
• Maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient le respect des exigences de l'étude
• Participants ayant des antécédents de réactions d'hypersensibilité aux agents de l'étude ou à leurs excipients
• La participante est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage jusqu'à au moins 120 jours après la dernière dose du traitement d'essai
• CRITÈRES D'ADMISSIBILITÉ SPÉCIFIQUES AUX MÉDICAMENTS

• Les participants ne sont pas éligibles pour recevoir le cobimétinib si (l'un des éléments suivants) :

  • - Le participant a une maladie cardiaque active importante dans les 6 mois précédant le début du traitement à l'étude, y compris une insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV de la New York Heart Association (NYHA) ; syndrome coronarien aigu (SCA); et/ou accident vasculaire cérébral ; ou fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) < 40 % par échocardiogramme (ECHO) ou acquisition multi-fenêtres (MUGA) obtenue dans les 28 jours précédant le début du traitement à l'étude

  • Facteurs de risque connus de toxicité oculaire, comprenant l'un des éléments suivants :

    • Antécédents de rétinopathie séreuse
    • Antécédents d'occlusion veineuse rétinienne (OVR)
    • Preuve de rétinopathie séreuse en cours ou RVO lors du dépistage