Направленное ингибирование PARP или MEK/ERK у пациентов с раком поджелудочной железы

Критерии включения:

• Способность понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия
• Восточная кооперативная онкологическая группа (ECOG), статус эффективности 0-2
• Клинически подтвержденный диагноз аденокарциномы поджелудочной железы (резектабельная, погранично-резектабельная, местно-распространенная или метастатическая болезнь при поступлении) подходят
• Участники могут не получать лечения или ранее получали терапию для лечения аденокарциномы протоков поджелудочной железы (PDAC). Минимальный период вымывания составляет 10 дней после завершения самой последней линии терапии, прежде чем участник сможет начать лечение исследуемым агентом.
• На основании доступных изображений у участника должно быть по крайней мере одно болезненное поражение, которое может быть подвергнуто биопсии в соответствии с институциональными стандартами.
• Гемоглобин >= 10,0 г/дл без переливания крови в течение 28 дней после начала лечения (в течение 4 недель до начала лечения окном)
• Лейкоциты (WBC)> 3 x 10 ^ 9 / л (в течение 4 недель до начала лечения окном)

• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л (> 1500 на мм^3) (в течение 4 недель до начала лечения окном)

  • Может быть отменено в каждом конкретном случае для популяций пациентов с нормальными исходными значениями ниже этого уровня.
• Количество тромбоцитов >= 100 x 10^9/л (> 100 000 на мм^3) (в течение 4 недель до начала лечения окном)

• Креатинин = < 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), ИЛИ измеренный или рассчитанный клиренс креатинина (скорость клубочковой фильтрации [СКФ] также может использоваться вместо креатинина или клиренса креатинина [CrCl]) >= 60 мл/мин/1,73 м ^2 для участников с уровнем креатинина > 1,5 x ВГН учреждения (в течение 4 недель до начала лечения окном)

  • Клиренс креатинина следует рассчитывать в соответствии с установленным стандартом. Для участников с расчетным исходным клиренсом креатинина ниже нормальных лабораторных значений учреждения следует определить измеренный исходный клиренс креатинина. Лица с более высокими значениями, которые, как считается, согласуются с врожденными ошибками метаболизма, будут рассматриваться в индивидуальном порядке.
• Билирубин сыворотки = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН) учреждения (в течение 4 недель до начала лечения окном)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ) (сывороточная глутамат-оксалоуксусная трансаминаза [SGOT]) и аланинаминотрансфераза (ALT) (сывороточная глутамат-пируваттрансаминаза [SGPT]) = < 2,5 x ULN (в течение 4 недель до начала лечения окном)
• Участники должны быть готовы пройти одну обязательную биопсию опухоли в ходе исследования до начала лечения окном с назначенным(и) исследуемым(и) агентом(ами)
• Участник готов и может соблюдать протокол на протяжении всего исследования, включая прохождение лечения, плановые визиты и обследования, включая последующее наблюдение.
• Участник должен уметь глотать таблетки или капсулы. Участник с любым желудочно-кишечным заболеванием, которое может ухудшить способность глотать, удерживать или всасывать лекарство, не подходит.
• Участники с детородным потенциалом должны иметь отрицательный результат теста мочи или сыворотки на беременность в течение 72 часов до получения первой дозы исследуемого препарата. Если анализ мочи положительный или не может быть подтвержден как отрицательный, потребуется сывороточный тест на беременность.
• Участники должны согласиться использовать адекватный метод контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение необходимого периода времени, отведенного назначенному назначению исследуемого препарата.
• Никакие другие предшествующие инвазивные злокачественные новообразования не допускаются, за исключением следующих: адекватно пролеченный базальный (или плоскоклеточный) рак кожи, in situ рак молочной железы или рак шейки матки, любое злокачественное новообразование, леченное с целью излечения без признаков рецидива заболевания в течение не менее 6 месяцев.

• У людей не должно быть известного активного вируса гепатита В (HBV). Те, кто завершил лечебную терапию вируса гепатита С (ВГС), имеют право на участие. ВГС-инфекция разрешена, но у пациента должна быть болезнь Чайлдс-Пью А. Пациенты с известным вирусом иммунодефицита человека (ВИЧ) имеют право на участие, если они соответствуют каждому из следующих 3 критериев:

  • Количество CD4 >= 350 мм^3
  • Вирусная нагрузка ВИЧ в сыворотке < 25 000 МЕ/мл и
  • Лечение на стабильной антиретровирусной схеме
  • Тестирование на ВИЧ не требуется

Критерий исключения:

• Опухоль недоступна для основной биопсии
• Сопутствующие медицинские заболевания, которые, как считается, делают риск хирургического вмешательства неприемлемо высоким, как это определено институциональными стандартами.
• Недавняя серьезная операция в течение 4 недель до начала исследуемого лечения. Малая операция в течение 2 недель после начала исследуемого лечения. Пациенты должны быть восстановлены от последствий операции
• Одновременное применение известных сильных (например, фенобарбитала, энзалутамида, фенитоина, рифампицина, рифабутина, рифапентина, карбамазепина, невирапина и зверобоя) или умеренных индукторов CYP3A (например, бозентана, эфавиренца, модафинила)
• Одновременное применение известных сильных ингибиторов CYP3A (например, итраконазола, телитромицина, кларитромицина, ингибиторов протеазы, усиленных ритонавиром или кобицистатом, индинавиром, саквинавиром, нелфинавиром, боцепревиром, телапревиром) или умеренных ингибиторов CYP3A (например, ципрофлоксацина, эритромицина, дилтиазема, флуконазола). )
• Одновременное применение другой противораковой терапии (химиотерапия, иммунотерапия, гормональная терапия (приемлема заместительная гормональная терапия), лучевая терапия (за исключением паллиативной), биологическая терапия или другой новый агент) или живые вирусные и живые бактериальные вакцины во время прохождения пациентом исследования медикамент. Сильные или умеренные ингибиторы и индукторы CYP3A не следует принимать вместе с исследуемым препаратом; однако, если нет других подходящих альтернативных сопутствующих препаратов, можно разрешить снижение дозы под тщательным наблюдением.
• Известная тяжелая гиперчувствительность к исследуемому(ым) агенту(ам) (или эквивалентным агентам соответственно) или любому вспомогательному веществу этих лекарственных средств, или аллергические реакции в анамнезе, связанные с соединениями, сходными по химическому или биологическому составу с исследуемым(и) агентом(ами)

• Клинически значимое сердечное заболевание или нарушение сердечной функции, включая любое из следующего:

  • Клинически значимое и/или неконтролируемое заболевание сердца, такое как застойная сердечная недостаточность (оценка по Нью-Йоркской кардиологической ассоциации >= 2), неконтролируемая гипертензия или клинически значимая аритмия, требующая в настоящее время медикаментозного лечения.
  • Скорректированный интервал QT по формуле Фридериции (QTcF) > 470 мс для женщин или > 450 мс для мужчин на скрининговой электрокардиограмме (ЭКГ) или врожденный синдром удлиненного интервала QT
  • Острый инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия < 6 месяцев до скрининга
• У участника есть интервал QTc (т. е. коррекция Фридериции [QTcF]) >= 450 мс или другие факторы, повышающие риск удлинения интервала QT или аритмических событий (например, сердечная недостаточность, гипокалиемия, семейный анамнез синдрома удлиненного интервала QT) при скрининге
• Участница женского пола, которая беременна или кормит грудью
• Известно, что у участника дисфагия, синдром короткой кишки, гастропарез или другие состояния, которые ограничивают проглатывание или всасывание в желудочно-кишечном тракте лекарств, вводимых перорально.
• У участника есть активная неконтролируемая системная грибковая, бактериальная или вирусная инфекция (определяемая как продолжающиеся признаки/симптомы, связанные с инфекцией, без улучшения, несмотря на соответствующие антибиотики, противовирусную терапию и/или другое лечение).
• Психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают выполнение требований исследования
• Участники с историей реакций гиперчувствительности на исследуемые агенты или их вспомогательные вещества
• Участник беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга и по крайней мере через 120 дней после последней дозы пробного лечения.
• КРИТЕРИИ СООТВЕТСТВИЯ ЛЕКАРСТВЕННЫМ ЛЕКАРСТВАМ

• Участники не имеют права на получение кобиметиниба, если (любое из следующего):

  • У участника имеется значительное активное сердечное заболевание в течение 6 месяцев до начала исследуемого лечения, включая застойную сердечную недостаточность класса III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA); острый коронарный синдром (ОКС); и/или инсульт; или фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) < 40% по данным эхокардиограммы (ЭХО) или сканирования с множественным входом (MUGA), полученного в течение 28 дней до начала исследуемого лечения

  • Известные факторы риска глазной токсичности, состоящие из любого из следующего:

    • Серозная ретинопатия в анамнезе
    • Окклюзия вен сетчатки (ОКВ) в анамнезе
    • Доказательства продолжающейся серозной ретинопатии или ОВС при скрининге