Målrettet PARP- eller MEK/ERK-hæmning hos patienter med kræft i bugspytkirtlen

Inklusionskriterier:

• Evne til at forstå og villighed til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument
• Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0-2
• Klinisk bekræftet diagnose af adenocarcinom i bugspytkirtlen (resektabel, borderline resektabel, lokalt fremskreden eller metastatisk sygdom ved præsentationen) er berettiget
• Deltagerne kan være behandlingsnaive eller have modtaget forudgående terapi til behandling af deres pancreas duktale adenokarcinom (PDAC). En minimum udvaskningsperiode på 10 dage efter at have afsluttet den seneste behandlingslinje er påkrævet, før en deltager kan påbegynde behandling med studiemiddel
• Baseret på tilgængelig billeddiagnostik skal deltageren have mindst én sygdomslæsion, der kan biopsieres i overensstemmelse med institutionelle standarder
• Hæmoglobin >= 10,0 g/dL uden blodtransfusion inden for 28 dage efter behandlingsstart (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)
• Hvide blodlegemer (WBC) > 3 x 10^9/L (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)

• Absolut neutrofiltal (ANC) >= 1,5 x 10^9/L (> 1500 pr. mm^3) (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)

  • Kan fraviges fra sag til sag for patientpopulationer, der er anerkendt for at have normale basislinjeværdier under dette niveau
• Blodpladetal >= 100 x 10^9/L (> 100.000 pr. mm^3) (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)

• Kreatinin =< 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), ELLER målt eller beregnet kreatininclearance (glomerulær filtrationshastighed [GFR] kan også bruges i stedet for kreatinin eller kreatininclearance [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73m ^2 for deltagere med kreatininniveauer > 1,5 x institutionel ULN (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)

  • Kreatininclearance bør beregnes efter institutionel standard. For deltagere med en baseline beregnet kreatininclearance under normale institutionelle laboratorieværdier, bør en målt baseline kreatininclearance bestemmes. Personer med højere værdier, der menes at være i overensstemmelse med medfødte metabolismefejl, vil blive vurderet fra sag til sag.
• Serumbilirubin =< 1,5 x institutionel øvre normalgrænse (ULN) (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)
• Aspartataminotransferase (AST) (serumglutamin-oxaloeddikesyretransaminase [SGOT]) og alaninaminotransferase (ALT) (serumglutamatpyruvattransaminase [SGPT]) =< 2,5 x ULN (inden for 4 uger før påbegyndelse af vinduesbehandling)
• Deltagerne skal være villige til at gennemgå en obligatorisk on-studie tumorbiopsier, før de påbegynder vinduesbehandling med tildelt(e) undersøgelsesmiddel(er)
• Deltageren er villig og i stand til at overholde protokollen i hele undersøgelsens varighed, herunder under behandling og planlagte besøg og undersøgelser, herunder opfølgning
• Deltageren skal kunne sluge tabletter eller kapsler. En deltager med en mave-tarmsygdom, der ville svække evnen til at synke, tilbageholde eller absorbere lægemidlet, er ikke kvalificeret
• Deltagere i den fødedygtige alder skal have en negativ urin- eller serumgraviditetstest inden for 72 timer før modtagelse af den første dosis undersøgelsesmedicin. Hvis urintesten er positiv eller ikke kan bekræftes som negativ, vil en serumgraviditetstest være påkrævet
• Deltagerne skal acceptere at bruge en passende præventionsmetode, begyndende med den første dosis af undersøgelsesterapien og i den krævede tidsperiode, der tilskrives den tildelte lægemiddeltildeling
• Ingen anden tidligere invasiv malignitet er tilladt med undtagelse af følgende: tilstrækkeligt behandlet basal (eller pladecelle-) hudkræft, in situ bryst- eller livmoderhalskræft, enhver malignitet behandlet med en helbredende hensigt uden tegn på sygdomsgentagelse i mindst 6 måneder

• Enkeltpersoner må ikke have kendt aktivt hepatitis B-virus (HBV). De, der har afsluttet helbredende behandling for hepatitis C-virus (HCV), er berettigede. HCV-infektion tilladt, men patienten skal være Child's Pugh A. Patienter med kendt human immundefektvirus (HIV)-infektion er berettiget, hvis de opfylder hvert af følgende 3 kriterier:

  • CD4 tæller >= 350 mm^3
  • Serum HIV viral belastning på < 25.000 IE/ml og
  • Behandlet på et stabilt antiretroviralt regime
  • HIV-test er ikke påkrævet

Ekskluderingskriterier:

• Tumor ikke tilgængelig for kernebiopsi
• Medicinske komorbiditeter, der vurderes at gøre risikoen for operation uacceptabelt høj som bestemt af institutionelle standarder
• Nylig større operation inden for 4 uger før start af undersøgelsesbehandling. Mindre operation inden for 2 uger efter start af undersøgelsesbehandling. Patienterne skal komme sig fra virkningerne af operationen
• Samtidig brug af kendte stærke (f.eks. phenobarbital, enzalutamid, phenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, carbamazepin, nevirapin og perikon) eller moderate CYP3A-inducere (f.eks. bosentan, effinilvirenz), moda
• Samtidig brug af kendte stærke CYP3A-hæmmere (f.eks. itraconazol, telithromycin, clarithromycin, proteasehæmmere boostet med ritonavir eller cobicistat, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) eller moderat CYP3A-hæmmere, CYP3A-hæmmere, erci. . )
• Samtidig brug af anden anti-cancerterapi (kemoterapi, immunterapi, hormonbehandling (hormonerstatningsterapi er acceptabel), strålebehandling (undtagen palliativ), biologisk terapi eller andet nyt middel) eller levende virus og levende bakterielle vacciner, mens patienten modtager undersøgelse medicin. Stærke eller moderate CYP3A-hæmmere og -inducere bør ikke tages sammen med undersøgelsesbehandling; Hvis ingen anden passende alternativ samtidig medicin er tilgængelig, kan dosisreduktioner dog tillades under nøje overvågning
• Kendt alvorlig overfølsomhed over for undersøgelsesmidlet/-stofferne (henholdsvis ækvivalente midler) eller ethvert hjælpestof af disse lægemidler, eller historie med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som undersøgelsesmidlet/-stofferne.

• Klinisk signifikant hjertesygdom eller nedsat hjertefunktion, herunder et af følgende:

  • Klinisk signifikant og/eller ukontrolleret hjertesygdom såsom kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association grad >= 2) ukontrolleret hypertension eller klinisk signifikant arytmi, der i øjeblikket kræver medicinsk behandling
  • Korrigeret QT ved hjælp af Fridericias formel (QTcF) > 470 msek for kvinder, eller > 450 msek for mænd, på screening elektrokardiogram (EKG) eller medfødt lang QT-syndrom
  • Akut myokardieinfarkt eller ustabil angina pectoris < 6 måneder før screening
• Deltageren har QTc-interval (dvs. Fridericias korrektion [QTcF]) >= 450 ms eller andre faktorer, der øger risikoen for QT-forlængelse eller arytmiske hændelser (f.eks. hjertesvigt, hypokaliæmi, familiehistorie med langt QT-intervalsyndrom) ved screening
• Kvindelig deltager, der er gravid eller ammer
• Deltageren er kendt for at have dysfagi, short-gut syndrom, gastroparese eller andre tilstande, der begrænser indtagelse eller gastrointestinal absorption af lægemidler administreret oralt
• Deltageren har aktiv ukontrolleret systemisk svampe-, bakterie- eller virusinfektion (defineret som vedvarende tegn/symptomer relateret til infektionen uden forbedring på trods af passende antibiotika, antiviral terapi og/eller anden behandling)
• Psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af studiekrav
• Deltagere med en historie med overfølsomhedsreaktioner over for undersøgelsesmidler eller deres hjælpestoffer
• Deltageren er gravid eller ammer, eller forventer at blive gravid eller få børn inden for den forventede varighed af forsøget, begyndende med screeningsbesøget til mindst 120 dage efter den sidste dosis af forsøgsbehandlingen
• DRUGSSPECIFIKKE BERETNINGSKRITERIER

• Deltagere er ikke berettiget til at modtage cobimetinib, hvis (nogen af ​​følgende):

  • Deltageren har betydelig aktiv hjertesygdom inden for 6 måneder før starten af ​​studiebehandlingen, inklusive New York Heart Association (NYHA) klasse III eller IV kongestiv hjertesvigt; akut koronarsyndrom (ACS); og/eller slagtilfælde; eller venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) < 40 % ved ekkokardiogram (ECHO) eller multi-gated acquisition (MUGA) scanning opnået inden for 28 dage før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen

  • Kendte risikofaktorer for okulær toksicitet, bestående af en af ​​følgende:

    • Anamnese med serøs retinopati
    • Anamnese med retinal veneokklusion (RVO)
    • Bevis på igangværende serøs retinopati eller RVO ved screening