Cílená inhibice PARP nebo MEK/ERK u pacientů s rakovinou pankreatu

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas
• Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0-2
• Vhodné jsou klinicky potvrzené diagnózy adenokarcinomu slinivky břišní (resekovatelné, hraničně resekabilní, lokálně pokročilé nebo metastatické onemocnění při projevu)
• Účastníci mohou být dosud neléčení nebo již dříve dostávali terapii pro léčbu jejich pankreatického duktálního adenokarcinomu (PDAC). Než může účastník zahájit léčbu studijní látkou, je vyžadováno minimální vymývací období 10 dní po dokončení poslední linie terapie.
• Na základě dostupného zobrazení musí mít účastník alespoň jednu chorobnou lézi, která může být biopsií v souladu s institucionálními standardy
• Hemoglobin >= 10,0 g/dl bez krevní transfuze do 28 dnů od zahájení léčby (během 4 týdnů před zahájením okenní léčby)
• Bílé krvinky (WBC) > 3 x 10^9/l (během 4 týdnů před zahájením léčby oknem)

• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l (> 1500 na mm^3) (během 4 týdnů před zahájením léčby oknem)

  • Může být prominuto případ od případu pro populace pacientů, u kterých bylo zjištěno, že mají normální výchozí hodnoty pod touto úrovní
• Počet krevních destiček >= 100 x 10^9/l (> 100 000 na mm^3) (během 4 týdnů před zahájením léčby okénka)

• Kreatinin =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN), OR naměřená nebo vypočítaná clearance kreatininu (rychlost glomerulární filtrace [GFR] lze také použít místo kreatininu nebo clearance kreatininu [CrCl]) >= 60 ml/min/1,73 m ^2 pro účastníky s hladinami kreatininu > 1,5 x ústavní ULN (během 4 týdnů před zahájením okenní léčby)

  • Clearance kreatininu by měla být vypočtena podle institucionálního standardu. Pro účastníky s výchozí vypočítanou clearance kreatininu pod normálními laboratorními hodnotami instituce by měla být stanovena naměřená výchozí clearance kreatininu. Jedinci s vyššími hodnotami pociťovanými jako konzistentní s vrozenými poruchami metabolismu budou posuzováni případ od případu
• Sérový bilirubin = < 1,5 x ústavní horní hranice normálu (ULN) (během 4 týdnů před zahájením okenní léčby)
• Aspartátaminotransferáza (AST) (sérová glutamát-oxalooctová transamináza [SGOT]) a alaninaminotransferáza (ALT) (sérová glutamátpyruváttransamináza [SGPT]) =< 2,5 x ULN (během 4 týdnů před zahájením okenní léčby)
• Účastníci musí být ochotni podstoupit jednu povinnou biopsii nádoru během studie před zahájením léčby v okně s přidělenými studijními agenty.
• Účastník je ochoten a schopen dodržovat protokol po dobu trvání studie včetně absolvování léčby a plánovaných návštěv a vyšetření včetně sledování
• Účastník musí být schopen polykat tablety nebo kapsle. Účastník s jakýmkoli gastrointestinálním onemocněním, které by narušilo schopnost polykat, zadržovat nebo absorbovat lék, není způsobilý
• Účastníci ve fertilním věku musí mít negativní těhotenský test v moči nebo séru do 72 hodin před podáním první dávky studovaného léku. Pokud je test moči pozitivní nebo nemůže být potvrzen jako negativní, bude vyžadován sérový těhotenský test
• Účastníci musí souhlasit s tím, že budou používat adekvátní metodu antikoncepce počínaje první dávkou studijní terapie a po požadovanou dobu přidělenou přidělenému studijnímu léku
• Není povolena žádná jiná předchozí invazivní malignita kromě následujících: adekvátně léčená bazocelulární (nebo dlaždicobuněčná) rakovina kůže, in situ rakovina prsu nebo děložního čípku, jakákoli malignita léčená s kurativním záměrem bez známek recidivy onemocnění po dobu alespoň 6 měsíců

• Jedinci nesmí mít známý aktivní virus hepatitidy B (HBV). Způsobilí jsou ti, kteří dokončili kurativní terapii viru hepatitidy C (HCV). Infekce HCV je povolena, ale pacient musí být Child's Pugh A. Pacienti se známou infekcí virem lidské imunodeficience (HIV) jsou způsobilí, pokud splňují každé z následujících 3 kritérií:

  • Počet CD4 >= 350 mm^3
  • Virová zátěž HIV v séru < 25 000 IU/ml a
  • Léčeno na stabilním antiretrovirovém režimu
  • Testování na HIV není vyžadováno

Kritéria vyloučení:

• Nádor není dostupný pro jádrovou biopsii
• Lékařské komorbidity, u kterých se má za to, že riziko chirurgického zákroku je nepřijatelně vysoké, jak je stanoveno institucionálními standardy
• Nedávná velká operace během 4 týdnů před zahájením studijní léčby. Menší chirurgický zákrok do 2 týdnů od zahájení studijní léčby. Pacienti se musí zotavit z následků operace
• Současné užívání známých silných (např. fenobarbital, enzalutamid, fenytoin, rifampicin, rifabutin, rifapentin, karbamazepin, nevirapin a třezalka tečkovaná) nebo středně silných induktorů CYP3A (např. bosentan, efavirenz, modafinil)
• Současné užívání známých silných inhibitorů CYP3A (např. itrakonazol, telithromycin, klarithromycin, inhibitory proteázy zesílené ritonavirem nebo kobicistatem, indinavir, saquinavir, nelfinavir, boceprevir, telaprevir) nebo středně silné inhibitory CYP3A (např. )
• Současné použití jiné protinádorové terapie (chemoterapie, imunoterapie, hormonální terapie (přípustná je hormonální substituční terapie), radioterapie (kromě paliativní), biologické terapie nebo jiného nového agens) nebo živých virových a živých bakteriálních vakcín v době, kdy pacient podstupuje studii léky. Silné nebo středně silné inhibitory a induktory CYP3A by neměly být užívány se studovanou léčbou; pokud však není k dispozici žádná jiná vhodná alternativní souběžná medikace, může být povoleno snížení dávky za pečlivého sledování
• Známá těžká přecitlivělost na studijní látku (látky) (nebo ekvivalentní látky) nebo jakoukoli pomocnou látku těchto léčivých přípravků nebo anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako studijní látka (látky)

• Klinicky významné srdeční onemocnění nebo zhoršená srdeční funkce, včetně některého z následujících:

  • Klinicky významné a/nebo nekontrolované srdeční onemocnění, jako je městnavé srdeční selhání (stupeň New York Heart Association >= 2), nekontrolovaná hypertenze nebo klinicky významná arytmie, která v současné době vyžaduje lékařskou léčbu
  • Korigovaný QT pomocí Fridericiina vzorce (QTcF) > 470 ms pro ženy nebo > 450 ms pro muže na screeningovém elektrokardiogramu (EKG) nebo vrozeném syndromu dlouhého QT
  • Akutní infarkt myokardu nebo nestabilní angina pectoris < 6 měsíců před screeningem
• Účastník má při screeningu QTc interval (tj. Fridericiova korekce [QTcF]) >= 450 ms nebo jiné faktory, které zvyšují riziko prodloužení QT nebo arytmických příhod (např. srdeční selhání, hypokalémie, rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu).
• Účastnice, která je těhotná nebo kojící
• Je známo, že účastník má dysfagii, syndrom krátkého střeva, gastroparézu nebo jiné stavy, které omezují požití nebo gastrointestinální absorpci léků podávaných perorálně.
• Účastník má aktivní nekontrolovanou systémovou plísňovou, bakteriální nebo virovou infekci (definovanou jako přetrvávající příznaky/symptomy související s infekcí bez zlepšení navzdory vhodným antibiotikům, antivirové terapii a/nebo jiné léčbě)
• Psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly dodržování studijních požadavků
• Účastníci s anamnézou reakcí přecitlivělosti na studované látky nebo jejich pomocné látky
• Účastnice je těhotná nebo kojí nebo očekává početí nebo zplodení dětí během plánovaného trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou po dobu nejméně 120 dnů po poslední dávce zkušební léčby
• KRITÉRIA ZPŮSOBILOSTI SPECIFICKÉ PRO DROGU

• Účastníci nejsou způsobilí dostávat kobimetinib, pokud (kterýkoli z následujících):

  • Účastník má významné aktivní srdeční onemocnění během 6 měsíců před zahájením studijní léčby, včetně městnavého srdečního selhání třídy III nebo IV podle New York Heart Association (NYHA); akutní koronární syndrom (ACS); a/nebo mrtvice; nebo ejekční frakce levé komory (LVEF) < 40 % podle echokardiogramu (ECHO) nebo skenu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) získaného během 28 dnů před zahájením studijní léčby

  • Známé rizikové faktory pro oční toxicitu, sestávající z některého z následujících:

    • Anamnéza serózní retinopatie
    • Historie okluze retinální žíly (RVO)
    • Důkaz probíhající serózní retinopatie nebo RVO při screeningu