Domperidon och risk för allvarliga hjärthändelser hos kvinnor efter förlossningen

Det övergripande syftet med denna studie är att fastställa om användningen av domperidon är associerad med en ökad risk för allvarliga hjärthändelser bland postpartum kvinnor under sex månader efter förlossningen. Mer specifikt kommer utredarna att bedöma om domperidon är associerat med risken för ventrikulär takyarytmi (VT) och plötslig hjärtdöd (SCD).

Ett distribuerat, gemensamt protokoll kommer att användas för att genomföra retrospektiva kohortstudier med hjälp av administrativa hälsovårdsdata från fem kanadensiska provinser (Alberta, British Columbia, Manitoba, Ontario och Saskatchewan). Kortfattat innehåller de kanadensiska databaserna data på befolkningsnivå om läkarfakturering, diagnoser och procedurer från utskrivningar från sjukhus och dispenser för receptbelagda läkemedel. Ontario-uppgifterna kommer att begränsas till mottagare av socialbidrag.

För att bedöma detta potentiella läkemedelssäkerhetsproblem kommer utredarna att använda en utbredd nyanvändarkohortdesign som beskrivs av Suissa et al., 2017. I varje jurisdiktion kommer utredarna först att sammanställa en baskohort som inkluderar alla kvinnor mellan 15 och 55 år gamla med levande födda mellan 1 april 1997 och 31 december 2016 (eller de senaste tillgängliga uppgifterna på varje plats). Inträde för baskohorten kommer att definieras av sjukhusets utskrivningsdatum efter förlossningen. Från denna baskohort kommer en studiekohort att bildas som omfattar alla kvinnor som fått recept på domperidon under sex månader efter förlossningen och matchade kvinnor som har ett läkarbesök vid samma uppföljningstid och inte får domperidon. Inträde i studiekohorten kommer att definieras av förskrivningsdatumet för domperidon för exponerade kvinnor eller motsvarande datum för läkarbesöket för oexponerade kvinnor. Kvinnor kommer att följas från studiekohortens inträdesdatum till en händelse (definierad nedan) eller slutet av uppföljningen (sex månader efter förlossningen). Kvinnor kommer att tillåtas bidra med mer än en observation till studien förutsatt att varje observation uppfyller alla inklusionskriterier.

Exponering för domperidon kommer att definieras som ett recept på domperidon under sex månader efter förlossningen. Kvinnor som inte exponeras för domperidon kommer att fungera som referensgrupp. Analyser kommer att utföras med ett tillvägagångssätt analogt med en intention-to-treat. Oexponerade kvinnor som därefter exponeras för domperidon kommer att censureras vid tidpunkten för domperidonreceptet. Det primära resultatet kommer att vara en sammansatt slutpunkt av VT eller SCD. Sekundära utfall kommer att vara de individuella endpoints för VT, SCD och dödlighet av alla orsaker; separata uppföljningstider kommer att uppskattas för varje resultat.

Genom att använda en utbredd design för nya användare med tidsbaserade exponeringsuppsättningar kommer varje användare av domperidon att matchas till 10 oexponerade kvinnor med ett läkarbesök inom ±30 dagar efter den första domperidondoseringen av den exponerade kvinnan. Matchning kommer att göras på benägenhetspoäng och kalenderdatum för inträde i baskohorten (d.v.s. utskrivning från sjukhus från sjukhusvistelse). Cox proportional hazards-modeller kommer att användas för att uppskatta platsspecifika justerade riskkvoter (HR) och motsvarande 95 % konfidentiella intervall (CI) för varje resultat av intresse bland kvinnor efter förlossningen. Robusta sandwich-variansuppskattare kommer att användas för att ta hänsyn till potentiell klustring inom ämnet. Som sekundära analyser kommer den sammansatta endpointen för VT eller SCD att stratifieras efter domperidondos och varaktighet om det är möjligt. Känslighetsanalyser kommer att utföras för att bedöma hur robusta studieresultaten är. Metaanalyser av de platsspecifika resultaten kommer att utföras med slumpmässiga effektmodeller.

I ytterligare analyser kommer de demografiska och kliniska egenskaperna (inklusive perinatala och peripartumegenskaper) hos kvinnor som förskrivits domperidon under sex månader efter förlossningen att jämföras med de hos kvinnor som inte förskrivits det under denna period. Dessutom kommer effekten av hälsorådgivningar från Health Canada på förskrivningsmönster att bedömas via avbrutna tidsserieanalyser.