Domperidon und das Risiko schwerwiegender kardialer Ereignisse bei postpartalen Frauen

Das übergeordnete Ziel dieser Studie besteht darin, festzustellen, ob die Anwendung von Domperidon bei postpartalen Frauen in den sechs Monaten nach der Entbindung mit einem erhöhten Risiko für schwerwiegende kardiale Ereignisse verbunden ist. Genauer gesagt werden die Prüfärzte beurteilen, ob Domperidon mit dem Risiko einer ventrikulären Tachyarrhythmie (VT) und eines plötzlichen Herztods (SCD) verbunden ist.

Ein verteilter, gemeinsamer Protokollansatz wird verwendet, um retrospektive Kohortenstudien unter Verwendung von administrativen Gesundheitsversorgungsdaten aus fünf kanadischen Provinzen (Alberta, British Columbia, Manitoba, Ontario und Saskatchewan) durchzuführen. Kurz gesagt, die kanadischen Datenbanken enthalten Daten auf Bevölkerungsebene zu Arztabrechnungen, Diagnosen und Verfahren aus Krankenhausentlassungen und Ausnahmegenehmigungen für verschreibungspflichtige Medikamente. Die Ontario-Daten werden auf Sozialhilfeempfänger beschränkt.

Um dieses potenzielle Problem der Arzneimittelsicherheit zu bewerten, verwenden die Forscher ein vorherrschendes Kohortendesign für neue Benutzer, wie von Suissa et al., 2017, beschrieben. In jeder Gerichtsbarkeit werden die Ermittler zunächst eine Basiskohorte zusammenstellen, die alle Frauen im Alter zwischen 15 und 55 Jahren mit Lebendgeburten zwischen dem 1. April 1997 und dem 31. Dezember 2016 (oder den neuesten verfügbaren Daten an jedem Standort) umfasst. Der Eintrag in die Basiskohorte wird durch das Krankenhausentlassungsdatum nach der Entbindung definiert. Aus dieser Basiskohorte wird eine Studienkohorte gebildet, die alle Frauen umfasst, die in den sechs Monaten nach der Entbindung ein Rezept für Domperidon erhalten haben, und gematchte Frauen, die zum gleichen Nachsorgezeitpunkt einen Arztbesuch haben und kein Domperidon erhalten. Der Eintritt in die Studienkohorte wird durch das Verschreibungsdatum von Domperidon für exponierte Frauen oder das entsprechende Datum des Arztbesuchs für nicht exponierte Frauen definiert. Frauen werden vom Eintrittsdatum der Studienkohorte bis zu einem Ereignis (unten definiert) oder bis zum Ende der Nachsorge (sechs Monate nach der Entbindung) nachbeobachtet. Frauen dürfen mehr als eine Beobachtung zur Studie beitragen, vorausgesetzt, dass jede Beobachtung alle Einschlusskriterien erfüllt.

Die Exposition gegenüber Domperidon wird als Verschreibung von Domperidon während der sechs Monate nach der Entbindung definiert. Als Referenzgruppe dienen Frauen, die nicht Domperidon ausgesetzt waren. Die Analysen werden mit einem Ansatz durchgeführt, der einer Intention-to-treat entspricht. Nicht exponierte Frauen, die anschließend Domperidon ausgesetzt werden, werden zum Zeitpunkt der Verschreibung von Domperidon zensiert. Das primäre Ergebnis ist ein zusammengesetzter Endpunkt aus VT oder SCD. Sekundäre Ergebnisse sind die individuellen Endpunkte von VT, SCD und Gesamtmortalität; Für jedes Ergebnis wird eine separate Nachbeobachtungsdauer geschätzt.

Unter Verwendung eines vorherrschenden Designs für neue Benutzer mit zeitbasierten Expositionssätzen wird jeder Benutzer von Domperidon mit 10 nicht exponierten Frauen mit einem Arztbesuch innerhalb von ± 30 Tagen nach der ersten Domperidon-Verabreichung der exponierten Frau abgeglichen. Der Abgleich erfolgt anhand des Neigungs-Scores und des Kalenderdatums des Eintritts in die Basiskohorte (d. h. Entlassung aus dem Krankenhaus aus dem Entbindungskrankenhaus). Cox-Proportional-Hazards-Modelle werden verwendet, um ortsspezifische angepasste Hazard Ratios (HR) und entsprechende vertrauliche Intervalle (CI) von 95 % für jedes interessierende Ergebnis bei postpartalen Frauen zu schätzen. Robuste Sandwich-Varianz-Schätzer werden verwendet, um potentielles Clustering innerhalb von Subjekten zu berücksichtigen. Als Sekundäranalyse wird der kombinierte Endpunkt von VT oder SCD nach Möglichkeit nach Domperidon-Dosis und -Dauer stratifiziert. Sensitivitätsanalysen werden durchgeführt, um die Robustheit der Studienergebnisse zu beurteilen. Metaanalysen der ortsspezifischen Ergebnisse werden unter Verwendung von Random-Effects-Modellen durchgeführt.

In zusätzlichen Analysen werden die demografischen und klinischen Merkmale (einschließlich perinataler und peripartaler Merkmale) von Frauen, denen Domperidon in den sechs Monaten nach der Geburt verschrieben wurde, mit denen von Frauen verglichen, die es in diesem Zeitraum nicht verordneten. Darüber hinaus werden die Auswirkungen der Sicherheitshinweise von Health Canada auf die Verschreibungsmuster durch unterbrochene Zeitreihenanalysen bewertet.