Домперидон и риск серьезных кардиологических осложнений у женщин в послеродовом периоде

Общая цель этого исследования — определить, связано ли использование домперидона с повышенным риском серьезных сердечных событий у женщин в послеродовом периоде в течение шести месяцев после родов. В частности, исследователи оценят, связан ли домперидон с риском желудочковой тахиаритмии (ЖТ) и внезапной сердечной смерти (ВСС).

Распределенный подход с общим протоколом будет использоваться для проведения ретроспективных когортных исследований с использованием административных данных о здравоохранении из пяти канадских провинций (Альберта, Британская Колумбия, Манитоба, Онтарио и Саскачеван). Вкратце, канадские базы данных включают данные на уровне населения о счетах врачей, диагнозах и процедурах из выписок из больниц, а также о отпускаемых по рецепту лекарствах. Данные Онтарио будут доступны только получателям социальной помощи.

Чтобы оценить эту потенциальную проблему безопасности лекарств, исследователи будут использовать преобладающий дизайн когорты новых пользователей, как описано Suissa et al., 2017. В каждой юрисдикции исследователи сначала соберут базовую когорту, включающую всех женщин в возрасте от 15 до 55 лет, живорожденных в период с 1 апреля 1997 г. по 31 декабря 2016 г. (или последние доступные данные в каждом центре). Запись в базовую когорту будет определяться датой выписки из больницы после родов. Из этой базовой когорты будет сформирована исследовательская когорта, включающая всех женщин, которым был назначен домперидон в течение шести месяцев после родов, и соответствующих женщин, которые посетили врача в то же время наблюдения и не получали домперидон. Включение когорты в исследование будет определяться датой назначения домперидона для женщин, подвергшихся воздействию, или соответствующей датой посещения врача для женщин, не подвергавшихся воздействию. Женщины будут находиться под наблюдением с даты включения в когорту исследования до события (определенного ниже) или окончания наблюдения (шесть месяцев после родов). Женщинам будет разрешено внести в исследование более одного наблюдения при условии, что каждое наблюдение соответствует всем критериям включения.

Воздействие домперидона будет определяться как назначение домперидона в течение шести месяцев после родов. Женщины, не подвергавшиеся воздействию домперидона, будут служить контрольной группой. Анализы будут проводиться с использованием подхода, аналогичного назначению лечения. Не подвергавшиеся воздействию женщины, которые впоследствии подвергались воздействию домперидона, будут подвергаться цензуре во время назначения домперидона. Первичным исходом будет комбинированная конечная точка ЖТ или ВСС. Вторичными исходами будут индивидуальные конечные точки ЖТ, ВСС и смертности от всех причин; для каждого исхода будет оцениваться отдельная продолжительность последующего наблюдения.

Используя распространенный дизайн для новых пользователей с наборами дозировок, основанных на времени, каждый пользователь домперидона будет сопоставлен с 10 женщинами, не подвергавшимися воздействию, с визитом к врачу в течение ± 30 дней после первой выдачи домперидона женщине, подвергшейся воздействию. Сопоставление будет проводиться по показателю склонности и календарной дате включения в базовую когорту (т. е. выписка из больницы после госпитализации при родах). Модели пропорциональных рисков Кокса будут использоваться для оценки скорректированных соотношений рисков (HR) и соответствующих 95% доверительных интервалов (CI) для каждого интересующего исхода среди родильниц. Надежные сэндвич-оценщики дисперсии будут использоваться для учета потенциальной внутрисубъектной кластеризации. В качестве вторичного анализа комбинированная конечная точка ЖТ или ВСС будет стратифицирована по дозе домперидона и продолжительности, если это возможно. Для оценки надежности результатов исследования будет проведен анализ чувствительности. Мета-анализ результатов для конкретных участков будет выполняться с использованием моделей случайных эффектов.

В дополнительных анализах будут сравниваться демографические и клинические характеристики (включая перинатальные и перинатальные характеристики) женщин, которым домперидон был назначен в течение шести месяцев после родов, с характеристиками женщин, не назначавших его в течение этого периода. Кроме того, влияние рекомендаций по безопасности Министерства здравоохранения Канады на схемы назначения лекарств будет оцениваться с помощью анализа прерывистых временных рядов.