Domperidone e rischio di gravi eventi cardiaci nelle donne dopo il parto

L'obiettivo generale di questo studio è determinare se l'uso di domperidone è associato ad un aumentato rischio di eventi cardiaci gravi tra le donne dopo il parto nei sei mesi successivi al parto. Più specificamente, i ricercatori valuteranno se il domperidone è associato al rischio di tachiaritmia ventricolare (TV) e morte cardiaca improvvisa (SCD).

Verrà utilizzato un approccio distribuito a protocollo comune per condurre studi di coorte retrospettivi utilizzando i dati sanitari amministrativi di cinque province canadesi (Alberta, British Columbia, Manitoba, Ontario e Saskatchewan). In breve, i database canadesi includono dati a livello di popolazione sulla fatturazione dei medici, diagnosi e procedure da estratti di dimissioni ospedaliere e dispense per farmaci da prescrizione. I dati dell'Ontario saranno limitati ai beneficiari dell'assistenza sociale.

Per valutare questo potenziale problema di sicurezza del farmaco, i ricercatori utilizzeranno un disegno prevalente di coorte di nuovi utenti come descritto da Suissa et al., 2017. In ciascuna giurisdizione, gli investigatori riuniranno prima una coorte di base che includa tutte le donne di età compresa tra 15 e 55 anni con nati vivi tra il 1 aprile 1997 e il 31 dicembre 2016 (o gli ultimi dati disponibili in ciascun sito). L'ingresso alla coorte di base sarà definito dalla data di dimissione dall'ospedale dopo il parto. Da questa coorte di base, verrà formata una coorte di studio comprendente tutte le donne che hanno ricevuto una prescrizione per domperidone durante i sei mesi successivi al parto e le donne abbinate che hanno una visita medica allo stesso tempo di follow-up e non ricevono domperidone. L'ingresso nella coorte dello studio sarà definito dalla data di prescrizione di domperidone per le donne esposte o dalla data corrispondente della visita medica per le donne non esposte. Le donne saranno seguite dalla data di ingresso nella coorte dello studio fino a un evento (definito di seguito) o alla fine del follow-up (sei mesi dopo il parto). Le donne potranno contribuire allo studio con più di un'osservazione, a condizione che ciascuna osservazione soddisfi tutti i criteri di inclusione.

L'esposizione a domperidone sarà definita come prescrizione di domperidone durante i sei mesi successivi al parto. Le donne non esposte a domperidone fungeranno da gruppo di riferimento. Le analisi saranno condotte utilizzando un approccio analogo a un'intenzione di trattare. Le donne non esposte che sono successivamente esposte a domperidone saranno censurate al momento della prescrizione di domperidone. L'esito primario sarà un endpoint composito di VT o SCD. Gli esiti secondari saranno gli endpoint individuali di VT, SCD e mortalità per tutte le cause; saranno stimate durate di follow-up separate per ciascun risultato.

Utilizzando un disegno prevalente per nuovi utenti con set di esposizione basati sul tempo, ogni utente di domperidone sarà abbinato a 10 donne non esposte con una visita medica entro ±30 giorni dalla prima somministrazione di domperidone alla donna esposta. L'abbinamento verrà effettuato in base al punteggio di propensione e alla data di calendario dell'ingresso nella coorte di base (ad esempio, dimissione ospedaliera dal ricovero al parto). I modelli di rischi proporzionali di Cox saranno utilizzati per stimare i rapporti di rischio aggiustati per sito specifico (HR) e i corrispondenti intervalli di riservatezza al 95% (CI) per ciascun risultato di interesse tra le donne postpartum. Saranno utilizzati robusti stimatori della varianza sandwich per tenere conto del potenziale clustering all'interno del soggetto. Come analisi secondarie, l'endpoint composito di VT o SCD sarà stratificato per dose e durata di domperidone, se possibile. Saranno eseguite analisi di sensibilità per valutare la robustezza dei risultati dello studio. Le meta-analisi dei risultati specifici del sito saranno eseguite utilizzando modelli a effetti casuali.

In ulteriori analisi, saranno confrontate le caratteristiche demografiche e cliniche (comprese le caratteristiche perinatali e peripartum) delle donne a cui è stato prescritto domperidone nei sei mesi successivi al parto con quelle delle donne a cui non è stato prescritto durante questo periodo. Inoltre, l'impatto degli avvisi di sicurezza di Health Canada sui modelli di prescrizione sarà valutato tramite analisi di serie temporali interrotte.