Abemaciclib för ben- och mjukdelssarkom med förändring av cyklinberoende kinas (CDK)

Inklusionskriterier:

1. Diagnos av mjukdelssarkom eller konventionellt kondrosarkom, dedifferentierat kondrosarkom, osteosarkom (se uteslutningskriterier nedan)
2. Metastaserad eller lokalt avancerad sjukdom som inte går att operera

3. Det finns ingen gräns för antalet tidigare terapier en patient kan ha haft, men följande krav måste uppfyllas:

   1. Konventionellt kondrosarkom och låggradigt osteosarkom: Inga krav på tidigare behandling
   2. Osteosarkom (höggradigt), dedifferentierat kondrosarkom: minst 1 tidigare antracyklinkemoterapi, ensam eller i kombination, krävs antingen som adjuvans, neoadjuvant eller i metastaserande miljö.
   3. Mjukdelssarkom: minst 1 linje av systemisk terapi, såvida inte sarkomsubtypen är en som generellt anses inte svara på standardkemoterapi.
4. Ålder ≥ 18 år.
5. Ge studiespecifikt informerat samtycke innan studiestart

6. Dokumenterad avvikelse i CDK-vägen på ett kommersiellt tillgängligt mutationsprofileringstest (Foundation, Tempus xT, etc), om det tidigare utförts som en del av rutin-/standardvård på tumör (metastaserande eller primär), med minst ett av följande (a och/eller b)

   1. Amplifiering av cyklin D1 (CCND1), cyklin D2 (CCND2), cyklin D3 (CCND3), cyklinberoende kinas 4 (CDK4) och/eller cyklinberoende kinas 6 (CDK6).
   2. Cyklinberoende kinashämmare 2A (CDKN2A) homozygot förlust
7. Rb-positiv bekräftad genom immunhistokemitestning av arkiverade tumörvävnadsprover (metastaserande eller primärt ställe) utfört centralt vid Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Alla försökspersoner måste ha mätbar sjukdom enligt definitionen i RECIST 1.1. (Se RECIST 1.1 kriterier i bilaga 10.
9. Försökspersonerna måste också ha haft tecken på sjukdomsprogression av RECIST 1.1 inom 6 månader efter inskrivningen, eller nydiagnostiserats inom de senaste 6 månaderna (se steg 1 kriterier för tidigare behandlingslinjer).
10. En tvättperiod på minst 21 dagar krävs mellan sista kemoterapidosen och inskrivningen.
11. En tvättperiod på minst 14 dagar krävs mellan avslutad strålbehandling och inskrivning.
12. Minst 14 dagar efter operationen och frånvaro av betydande sårläkningsproblem som skulle utgöra infektionsrisk.
13. Personer med hjärnmetastaser som har behandlats med definitiv kirurgi eller strålning och som har varit kliniskt stabila i 3 månader är berättigade.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus 0 eller 1

15. Adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan (ULN indikerar institutionell övre normalgräns):

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Hemoglobin ≥ 8,0 g/dL

      a. Patienter kan få erytrocyttransfusioner för att uppnå denna hemoglobinnivå efter utredarens gottfinnande. Initial behandling får inte påbörjas tidigare än dagen efter erytrocyttransfusionen.

    • Absolut antal neutrofiler ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Blodplättar ≥ 100 x 10^9/L

    • Totalt bilirubin ≤ 1,5 x ULN

      a. Patienter med Gilberts syndrom med totalt bilirubin ≤2,0 gånger ULN och direkt bilirubin inom normala gränser tillåts.

    • Aspartataminotransferas (AST)(SGOT)/alaninaminotransferas (ALT)(SGPT) ≤ 3 x institutionell ULN
    • Njurfunktion (minst en av följande): Uppskattad kreatininclearance (CrCl) ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault), uppskattad glomerulär filtrationshastighet (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2 (MDRD eller Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) formel), eller faktisk CrCl bestämt genom 24-timmars urinuppsamling

16. Kvinnliga ämnen måste uppfylla något av följande:

    • Postmenopausal i minst ett år före inskrivning, ELLER
    • Kirurgiskt steril (dvs. genomgått en hysterektomi eller bilateral ooforektomi), ELLER

    • Om patienten är i fertil ålder (definierad som att den inte uppfyller något av ovanstående två kriterier), måste ett negativt serumgraviditetstest göras inom 21 dagar efter steg 2-registreringen OCH

      • Gå med på att tillämpa två acceptabla preventivmetoder (kombinationsmetoder kräver användning av två av följande: diafragma med spermiedödande medel, halshatt med spermiedödande medel, preventivsvamp, manlig eller kvinnlig kondom med tillsatt spermiedödande medel, hormonellt preventivmedel) från tidpunkten för undertecknandet av informerat samtycke under 90 dagar efter den sista dosen av studiemedel, ELLER
      • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, postovulationsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.)

17. Manliga försökspersoner, även om de är kirurgiskt steriliserade (d.v.s. status efter vasektomi), måste acceptera något av följande:

    • Utöva effektiv barriärpreventivmedel under hela studieperioden och under 60 kalenderdagar efter den sista dosen av studiemedlet, ELLER
    • Gå med på att utöva sann abstinens när detta är i linje med ämnets föredragna och vanliga livsstil. (Periodisk abstinens [t.ex. kalender, ägglossning, symtotermiska, efter ägglossningsmetoder] och abstinens är inte acceptabla preventivmetoder.)
18. Försökspersoner måste anses kunna följa studieplanen av den lokala PI.
19. Förmåga att svälja orala mediciner

Exklusions kriterier:

1. Diagnos av väldifferentierat (WD) eller dedifferentierat (DD) liposarkom
2. Alla bensarkom förutom osteosarkom, konventionella eller dedifferentierade kondrosarkom.
3. Tidigare behandling med en specifik CDK 4- eller CDK 6-hämmare - (såsom palbociclib, abemaciclib eller ribociclib).
4. Försökspersoner som inte har återhämtat sig (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] Grad ≤1) från de akuta effekterna av kemoterapi (förutom kvarvarande alopeci eller grad 2 perifer neuropati) före inskrivningen, eller annan toxicitet eller allvarlig redan existerande medicinsk tillstånd (till exempel interstitiell lungsjukdom, svår andnöd i vila eller som kräver syrgasbehandling, anamnes på större kirurgisk resektion som involverar mage eller tunntarm, eller redan existerande Crohns sjukdom eller ulcerös kolit eller ett redan existerande kroniskt tillstånd som resulterar i baseline grad 2 eller högre diarré) som enligt platsen PI förväntas utesluta deltagande i denna studie.
5. Försökspersoner som för närvarande får andra undersökningsmedel.
6. Pågående behandling med starka Cytokrom P450, familj 3, subfamilj A (CYP3A) inducerare eller hämmare.
7. Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, känd pågående eller aktiv bakteriell infektion (kräver IV-antibiotika), svampinfektion, påvisbar virusinfektion (som känd HIV eller aktiv hepatit B eller C) (screeningtest krävs inte för inskrivning), symtomatisk kongestiv hjärtsvikt, instabil angina pectoris, hjärtarytmi (särskilt förmaksflimmer eller ventrikulär dysrytmi förutom ventrikulära prematura sammandragningar) eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.
8. Personen har en personlig historia av något av följande tillstånd: synkope av kardiovaskulär etiologi, ventrikulär arytmi av patologiskt ursprung (inklusive, men inte begränsat till, ventrikulär takykardi och ventrikelflimmer) eller plötsligt hjärtstillestånd.
9. Gravida kvinnor och kvinnor som ammar.
10. Försökspersoner får inte ha aktuella bevis för en annan malignitet som kräver behandling.
11. Försökspersoner som fick behandling med levande försvagade virus inom 30 dagar före bekräftelse av behörighet eller kan få behandlingen under hela försöket.