Abemacyklib w leczeniu mięsaka kości i tkanek miękkich ze zmianą szlaku kinazy zależnej od cyklin (CDK)

Kryteria przyjęcia:

1. Rozpoznanie mięsaka tkanek miękkich lub konwencjonalnego chrzęstniakomięsaka, odróżnicowanego chrzęstniakomięsaka, kostniakomięsaka (patrz kryteria wykluczenia poniżej)
2. Choroba z przerzutami lub miejscowo zaawansowana, nieoperacyjna

3. Nie ma ograniczeń co do liczby wcześniejszych terapii, które pacjent mógł mieć, ale muszą być spełnione następujące wymagania:

   1. Konwencjonalny chrzęstniakomięsak i kostniakomięsak niskiego stopnia: Brak wymagań dotyczących wcześniejszego leczenia
   2. Kostniakomięsak (o wysokim stopniu złośliwości), Odróżnicowany chrzęstniakomięsak: co najmniej 1 wcześniejsza chemioterapia antracyklinami, pojedynczo lub w skojarzeniu, wymagana jako leczenie uzupełniające, neoadiuwantowe lub w leczeniu przerzutów.
   3. Mięsak tkanek miękkich: co najmniej 1 linia leczenia systemowego, chyba że podtyp mięsaka jest ogólnie uważany za niereagujący na standardową chemioterapię.
4. Wiek ≥ 18 lat.
5. Wyraź świadomą zgodę na badanie przed rozpoczęciem badania

6. Udokumentowana nieprawidłowość szlaku CDK w dostępnym komercyjnie teście profilowania mutacji (Foundation, Tempus xT itp.), jeśli została wykonana wcześniej w ramach rutynowej/standardowej opieki nad guzem (przerzutowym lub pierwotnym), mająca co najmniej jedno z następujących kryteriów (a i/lub B)

   1. Amplifikacja cykliny D1 (CCND1), cykliny D2 (CCND2), cykliny D3 (CCND3), kinazy cyklinozależnej 4 (CDK4) i/lub kinazy cyklinozależnej 6 (CDK6)
   2. Homozygotyczna utrata inhibitora kinazy zależnej od cyklin 2A (CDKN2A).
7. Dodatni Rb potwierdzony przez testy immunohistochemiczne zarchiwizowanych próbek tkanki nowotworowej (miejsce przerzutowe lub pierwotne) wykonane centralnie w Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Wszyscy badani muszą mieć mierzalną chorobę zgodnie z RECIST 1.1. (Patrz kryteria RECIST 1.1 w Załączniku 10.
9. Pacjenci musieli również mieć dowód progresji choroby według RECIST 1.1 w ciągu 6 miesięcy od włączenia do badania lub nowo zdiagnozowaną w ciągu ostatnich 6 miesięcy (patrz kryteria kroku 1 dotyczące poprzednich linii terapii).
10. Wymagany jest okres wypłukiwania co najmniej 21 dni między ostatnią dawką chemioterapii a włączeniem.
11. Pomiędzy zakończeniem radioterapii a włączeniem do badania wymagany jest okres wymywania wynoszący co najmniej 14 dni.
12. Co najmniej 14 dni po operacji i brak istotnych problemów z gojeniem się rany, które stwarzałyby ryzyko infekcji.
13. Kwalifikują się pacjenci z przerzutami do mózgu, którzy byli leczeni ostatecznym zabiegiem chirurgicznym lub radioterapią i byli stabilni klinicznie przez 3 miesiące.
14. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1

15. Odpowiednia czynność narządów i szpiku zdefiniowana poniżej (GGN oznacza górną granicę normy w danej placówce):

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l

    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dl

      A. Pacjenci mogą otrzymywać transfuzje erytrocytów, aby osiągnąć ten poziom hemoglobiny według uznania badacza. Leczenie wstępne nie może rozpocząć się wcześniej niż następnego dnia po przetoczeniu krwinek czerwonych.

    • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Płytki krwi ≥ 100 x 10^9/l

    • Bilirubina całkowita ≤ 1,5 x GGN

      A. Pacjenci z zespołem Gilberta z bilirubiną całkowitą ≤2,0-krotnością ULN i bilirubiną bezpośrednią w granicach normy są dopuszczeni.

    • Aminotransferaza asparaginianowa (AST)(SGOT)/aminotransferaza alaninowa (ALT)(SGPT) ≤ 3 x ULN w placówce
    • Czynność nerek (co najmniej jedno z poniższych): Szacunkowy klirens kreatyniny (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (formuła MDRD lub Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)) lub rzeczywisty CrCl określony na podstawie 24-godzinnej zbiórki moczu

16. Kobiety muszą spełniać jeden z poniższych warunków:

    • Po menopauzie przez co najmniej jeden rok przed włączeniem, LUB
    • Chirurgicznie sterylne (tj. przeszła histerektomię lub obustronne wycięcie jajników), LUB

    • Jeśli pacjentka jest w wieku rozrodczym (zdefiniowana jako niespełniająca żadnego z powyższych dwóch kryteriów), musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 21 dni od włączenia do etapu 2 ORAZ

      • Wyrażam zgodę na stosowanie dwóch dopuszczalnych metod antykoncepcji (metody łączone wymagają użycia dwóch z następujących: diafragma ze środkiem plemnikobójczym, kapturek antykoncepcyjny ze środkiem plemnikobójczym, gąbka antykoncepcyjna, prezerwatywa męska lub damska z dodatkiem środka plemnikobójczego, antykoncepcja hormonalna) od momentu podpisania umowy formularz świadomej zgody przez 90 dni po ostatniej dawce badanego czynnika, LUB
      • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).

17. Mężczyźni, nawet jeśli zostali wysterylizowani chirurgicznie (tj. stan po wazektomii), muszą wyrazić zgodę na jedno z poniższych:

    • Należy stosować skuteczną antykoncepcję mechaniczną przez cały okres badania i przez 60 dni kalendarzowych po przyjęciu ostatniej dawki badanego środka LUB
    • Zgódź się na praktykowanie prawdziwej abstynencji, jeśli jest to zgodne z preferowanym i zwykłym stylem życia podmiotu. (Okresowa abstynencja [np. kalendarzowa, owulacyjna, objawowo-termiczna, metody poowulacyjne] i odstawienie nie są akceptowalnymi metodami antykoncepcji).
18. Badani muszą zostać uznani przez lokalnego PI za zdolnych do przestrzegania planu studiów.
19. Zdolność do połykania leków doustnych

Kryteria wyłączenia:

1. Rozpoznanie dobrze zróżnicowanego (WD) lub odróżnicowanego (DD) tłuszczakomięsaka
2. Każdy mięsak kości inny niż kostniakomięsak, konwencjonalny lub odróżnicowany chrzęstniakomięsak.
3. Wcześniejsze leczenie specyficznym inhibitorem CDK 4 lub CDK 6 – (takim jak palbocyklib, abemacyklib lub rybocyklib).
4. Osoby, które nie wyzdrowiały (klasa ≤1 wg Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0]) po ostrych skutkach chemioterapii (z wyjątkiem łysienia szczątkowego lub neuropatii obwodowej stopnia 2) przed włączeniem do badania lub po innej toksyczności lub poważnych wcześniej istniejących chorobach stan(y) (na przykład śródmiąższowa choroba płuc, ciężka duszność spoczynkowa lub wymagająca tlenoterapii, poważna resekcja chirurgiczna żołądka lub jelita cienkiego w wywiadzie, lub istniejąca wcześniej choroba Leśniowskiego-Crohna lub wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub istniejący wcześniej stan przewlekły skutkujący wyjściowym stopniem 2 biegunka lub biegunka), które zdaniem ośrodka PI wykluczają udział w tym badaniu.
5. Podmioty otrzymujące obecnie innych agentów śledczych.
6. Aktualnie trwające leczenie silnymi induktorami lub inhibitorami cytochromu P450, rodziny 3, podrodziny A (CYP3A).
7. Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi znana trwająca lub czynna infekcja bakteryjna (wymagająca podania antybiotyków dożylnie), infekcja grzybicza, wykrywalna infekcja wirusowa (taka jak znany wirus HIV lub aktywne wirusowe zapalenie wątroby typu B lub C) (badania przesiewowe nie są wymagane do włączenia), objawowa zastoinowa niewydolność serca, niestabilna dusznica bolesna, arytmia serca (w szczególności migotanie przedsionków lub zaburzenia rytmu komorowego z wyjątkiem przedwczesnych skurczów komorowych) lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.
8. Osobnik ma osobistą historię któregokolwiek z następujących stanów: omdlenie o etiologii sercowo-naczyniowej, komorowe zaburzenia rytmu o podłożu patologicznym (w tym między innymi częstoskurcz komorowy i migotanie komór) lub nagłe zatrzymanie krążenia.
9. Kobiety w ciąży i kobiety karmiące piersią.
10. Pacjenci nie mogą mieć aktualnych dowodów na istnienie innego nowotworu złośliwego wymagającego leczenia.
11. Osoby, które otrzymały leczenie żywymi atenuowanymi wirusami w ciągu 30 dni przed potwierdzeniem kwalifikowalności lub które mogły otrzymać leczenie w czasie trwania badania.