Abemaciclib per il sarcoma osseo e dei tessuti molli con alterazione del percorso della chinasi ciclina-dipendente (CDK)

Criterio di inclusione:

1. Diagnosi di sarcoma dei tessuti molli o condrosarcoma convenzionale, condrosarcoma dedifferenziato, osteosarcoma (vedere i criteri di esclusione di seguito)
2. Malattia metastatica o localmente avanzata non resecabile

3. Non c'è limite al numero di terapie precedenti che un soggetto può aver avuto, ma devono essere soddisfatti i seguenti requisiti:

   1. Condrosarcoma convenzionale e osteosarcoma di basso grado: nessun requisito relativo alla terapia precedente
   2. Osteosarcoma (alto grado), condrosarcoma dedifferenziato: almeno 1 precedente chemioterapia con antracicline, da sola o in combinazione, richiesta come adiuvante, neoadiuvante o nel setting metastatico.
   3. Sarcoma dei tessuti molli: almeno 1 linea di terapia sistemica, a meno che il sottotipo di sarcoma non sia generalmente considerato non responsivo alla chemioterapia standard.
4. Età ≥ 18 anni.
5. Fornire il consenso informato specifico dello studio prima dell'ingresso nello studio

6. Anomalia documentata della via del CDK su un test di profilazione delle mutazioni disponibile in commercio (Foundation, Tempus xT, ecc.), se eseguito in precedenza come parte della cura di routine/standard sul tumore (metastatico o primario), con almeno uno dei seguenti (a e/o B)

   1. Amplificazione ciclina D1 (CCND1), ciclina D2 (CCND2), ciclina D3 (CCND3), ciclina dipendente chinasi 4 (CDK4) e/o ciclina dipendente chinasi 6 (CDK6)
   2. Perdita omozigote dell'inibitore della chinasi dipendente dalla ciclina 2A (CDKN2A).
7. Rb positivo confermato dal test immunoistochimico del campione di tessuto tumorale archiviato (sede metastatica o primaria) eseguito centralmente presso il Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Tutti i soggetti devono avere una malattia misurabile come definita da RECIST 1.1. (Vedere i criteri RECIST 1.1 nell'Appendice 10.
9. I soggetti devono anche aver avuto evidenza di progressione della malattia secondo RECIST 1.1 entro 6 mesi dall'arruolamento o di nuova diagnosi negli ultimi 6 mesi (fare riferimento ai criteri del passaggio 1 relativi alle precedenti linee di terapia).
10. È richiesto un periodo di washout di almeno 21 giorni tra l'ultima dose di chemioterapia e l'arruolamento.
11. È richiesto un periodo di sospensione di almeno 14 giorni tra la fine della radioterapia e l'arruolamento.
12. Almeno 14 giorni dopo l'intervento chirurgico e assenza di significativi problemi di guarigione della ferita che potrebbero comportare un rischio di infezione.
13. Sono ammissibili i soggetti con metastasi cerebrali che sono stati trattati con chirurgia definitiva o radiazioni e sono stati clinicamente stabili per 3 mesi.
14. Performance status ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group) 0 o 1

15. Adeguata funzione degli organi e del midollo come definita di seguito (ULN indica il limite superiore istituzionale della norma):

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Emoglobina ≥ 8,0 g/dL

      UN. I pazienti possono ricevere trasfusioni di eritrociti per raggiungere questo livello di emoglobina a discrezione dello sperimentatore. Il trattamento iniziale non deve iniziare prima del giorno successivo alla trasfusione di eritrociti.

    • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Piastrine ≥ 100 x 10^9/L

    • Bilirubina totale ≤ 1,5 x ULN

      UN. Sono ammessi pazienti con sindrome di Gilbert con bilirubina totale ≤2,0 volte ULN e bilirubina diretta entro limiti normali.

    • Aspartato aminotransferasi (AST)(SGOT)/alanina aminotransferasi (ALT)(SGPT) ≤ 3 x ULN istituzionale
    • Funzionalità renale (almeno una delle seguenti): clearance stimata della creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault), velocità di filtrazione glomerulare stimata (eGFR) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2 (formula MDRD o Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)), o CrCl effettivo come determinato dalla raccolta delle urine delle 24 ore

16. I soggetti di sesso femminile devono soddisfare uno dei seguenti requisiti:

    • Postmenopausa da almeno un anno prima dell'arruolamento, OPPURE
    • Chirurgicamente sterile (es. sottoposti a isterectomia o ovariectomia bilaterale), O

    • Se il soggetto è potenzialmente fertile (definito come non conforme a nessuno dei due criteri di cui sopra), deve sottoporsi a un test di gravidanza su siero negativo entro 21 giorni dall'iscrizione al passaggio 2 E

      • Accetta di praticare due metodi contraccettivi accettabili (i metodi combinati richiedono l'uso di due dei seguenti: diaframma con spermicida, cappuccio cervicale con spermicida, spugna contraccettiva, preservativo maschile o femminile con aggiunta di agente spermicida, contraccettivo ormonale) dal momento della firma del contratto modulo di consenso informato fino a 90 giorni dopo l'ultima dose dell'agente in studio, OPPURE
      • Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi postovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)

17. I soggetti di sesso maschile, anche se sterilizzati chirurgicamente (ovvero, stato post vasectomia), devono accettare una delle seguenti condizioni:

    • Praticare una contraccezione di barriera efficace durante l'intero periodo di studio e fino a 60 giorni di calendario dopo l'ultima dose dell'agente dello studio, OPPURE
    • Accetta di praticare la vera astinenza quando questa è in linea con lo stile di vita preferito e abituale del soggetto. (L'astinenza periodica [ad esempio, calendario, ovulazione, sintotermico, metodi post ovulazione] e l'astinenza non sono metodi contraccettivi accettabili.)
18. I soggetti devono essere ritenuti idonei a rispettare il piano di studi da parte del PI locale.
19. Capacità di deglutire farmaci per via orale

Criteri di esclusione:

1. Diagnosi di liposarcoma ben differenziato (WD) o dedifferenziato (DD).
2. Qualsiasi sarcoma osseo diverso da osteosarcoma, condrosarcoma convenzionale o dedifferenziato.
3. Precedente trattamento con uno specifico inibitore CDK 4 o CDK 6 - (come palbociclib, abemaciclib o ribociclib).
4. Soggetti che non si sono ripresi (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] Grado ≤1) dagli effetti acuti della chemioterapia (ad eccezione di alopecia residua o neuropatia periferica di Grado 2) prima dell'arruolamento, o altra tossicità o grave malattia preesistente condizione(i) (per esempio, malattia polmonare interstiziale, grave dispnea a riposo o che richiede ossigenoterapia, anamnesi di resezione chirurgica maggiore che coinvolge lo stomaco o l'intestino tenue, o preesistente morbo di Crohn o colite ulcerosa o una condizione cronica preesistente risultante in un Grado 2 al basale o diarrea superiore) che secondo il PI del sito dovrebbe precludere la partecipazione a questo studio.
5. Soggetti che attualmente ricevono altri agenti sperimentali.
6. Trattamento in corso con forti induttori o inibitori del citocromo P450, famiglia 3, sottofamiglia A (CYP3A).
7. Malattie intercorrenti non controllate incluse, ma non limitate a, infezioni batteriche note in corso o attive (che richiedono antibiotici EV), infezioni fungine, infezioni virali rilevabili (come HIV noto o epatite B o C attiva) (i test di screening non sono richiesti per l'arruolamento), insufficienza cardiaca congestizia sintomatica, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca (in particolare, fibrillazione atriale o aritmie ventricolari ad eccezione delle contrazioni premature ventricolari) o malattie psichiatriche / situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.
8. - Il soggetto ha una storia personale di una qualsiasi delle seguenti condizioni: sincope di eziologia cardiovascolare, aritmia ventricolare di origine patologica (incluse, ma non limitate a, tachicardia ventricolare e fibrillazione ventricolare) o arresto cardiaco improvviso.
9. Donne incinte e donne che allattano.
10. I soggetti non devono avere prove attuali di un altro tumore maligno che richieda un trattamento.
11. Soggetti che hanno ricevuto il trattamento con virus vivi attenuati entro 30 giorni prima della conferma di idoneità o che potrebbero ricevere il trattamento per tutta la durata della sperimentazione.