Abemaciclibe para Sarcoma de Osso e Partes Moles com Alteração da Via de Vias de Cinase Dependente de Ciclina (CDK)

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico de sarcoma de tecidos moles ou condrossarcoma convencional, condrossarcoma desdiferenciado, osteossarcoma (ver critérios de exclusão abaixo)
2. Doença metastática ou localmente avançada irressecável

3. Não há limite para o número de terapias anteriores que um sujeito pode ter feito, mas os seguintes requisitos devem ser atendidos:

   1. Condrossarcoma convencional e osteossarcoma de baixo grau: Não há requisitos em relação à terapia anterior
   2. Osteossarcoma (de alto grau), condrossarcoma desdiferenciado: pelo menos 1 quimioterapia anterior com antraciclina, sozinha ou em combinação, necessária como adjuvante, neoadjuvante ou no cenário metastático.
   3. Sarcoma de tecidos moles: pelo menos 1 linha de terapia sistêmica, a menos que o subtipo de sarcoma seja geralmente considerado não responsivo à quimioterapia padrão.
4. Idade ≥ 18 anos.
5. Fornecer consentimento informado específico do estudo antes da entrada no estudo

6. Anormalidade documentada da via CDK em um teste de perfil de mutação disponível comercialmente (Foundation, Tempus xT, etc.), se realizado anteriormente como parte da rotina/cuidado padrão do tumor (metastático ou primário), tendo pelo menos um dos seguintes (a e/ou b)

   1. Amplificação de ciclina D1 (CCND1), ciclina D2 (CCND2), ciclina D3 (CCND3), quinase 4 dependente de ciclina (CDK4) e/ou quinase 6 dependente de ciclina (CDK6)
   2. Perda homozigótica do Inibidor 2A da Quinase Dependente de Ciclina (CDKN2A)
7. Rb positivo confirmado por teste de imuno-histoquímica de espécime de tecido tumoral arquivado (local metastático ou primário) realizado centralmente no Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Todos os indivíduos devem ter doença mensurável, conforme definido pelo RECIST 1.1. (Consulte os critérios RECIST 1.1 no Apêndice 10.
9. Os indivíduos também devem ter evidências de progressão da doença por RECIST 1.1 dentro de 6 meses após a inscrição ou recém-diagnosticados nos últimos 6 meses (consulte os critérios da etapa 1 em relação às linhas anteriores de terapia).
10. Um período de washout de pelo menos 21 dias é necessário entre a última dose de quimioterapia e a inscrição.
11. Um período de washout de pelo menos 14 dias é necessário entre o fim da radioterapia e a inscrição.
12. Pelo menos 14 dias após a cirurgia e ausência de problemas significativos de cicatrização de feridas que representassem risco de infecção.
13. Indivíduos com metástase cerebral que foram tratados com cirurgia definitiva ou radioterapia e estão clinicamente estáveis ​​por 3 meses são elegíveis.
14. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 ou 1

15. Função adequada de órgão e medula conforme definido abaixo (LSN indica o limite superior institucional do normal):

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL

      a. Os pacientes podem receber transfusões de eritrócitos para atingir esse nível de hemoglobina, a critério do investigador. O tratamento inicial não deve começar antes do dia seguinte à transfusão de eritrócitos.

    • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Plaquetas ≥ 100 x 10^9/L

    • Bilirrubina total ≤ 1,5 x LSN

      a. Pacientes com síndrome de Gilbert com bilirrubina total ≤2,0 vezes o LSN e bilirrubina direta dentro dos limites normais são permitidos.

    • Aspartato aminotransferase (AST)(SGOT)/alanina aminotransferase (ALT)(SGPT) ≤ 3 x LSN institucional
    • Função renal (pelo menos um dos seguintes): Depuração estimada de creatinina (CrCl) ≥ 30 mL/min (Cockcroft-Gault), taxa de filtração glomerular estimada (TFGe) ≥ 30 mL/min/1,73 m^2 (fórmula MDRD ou Colaboração em Epidemiologia da Doença Renal Crônica (CKD-EPI)) ou CrCl real conforme determinado pela coleta de urina de 24 horas

16. Os indivíduos do sexo feminino devem atender a um dos seguintes:

    • Pós-menopausa por pelo menos um ano antes da inscrição, OU
    • Cirurgicamente estéril (ou seja, submetido a uma histerectomia ou ooforectomia bilateral), OU

    • Se o indivíduo estiver em idade fértil (definido como não satisfazendo nenhum dos dois critérios acima), deve ter um teste de gravidez sérico negativo dentro de 21 dias após a inscrição na etapa 2 E

      • Concordar em praticar dois métodos contraceptivos aceitáveis ​​(os métodos combinados requerem o uso de dois dos seguintes: diafragma com espermicida, capuz cervical com espermicida, esponja contraceptiva, preservativo masculino ou feminino com agente espermicida adicionado, contraceptivo hormonal) a partir do momento da assinatura do contrato formulário de consentimento informado até 90 dias após a última dose do agente do estudo, OU
      • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulatórios] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)

17. Indivíduos do sexo masculino, mesmo que esterilizados cirurgicamente (ou seja, status pós vasectomia), devem concordar com um dos seguintes:

    • Praticar contracepção de barreira eficaz durante todo o período do estudo e até 60 dias corridos após a última dose do agente do estudo, OU
    • Concordar em praticar a verdadeira abstinência quando isso estiver de acordo com o estilo de vida preferido e habitual do sujeito. (A abstinência periódica [por exemplo, calendário, ovulação, métodos sintotérmicos, pós-ovulação] e a retirada não são métodos contraceptivos aceitáveis.)
18. Os indivíduos devem ser considerados capazes de cumprir o plano de estudo pelo PI local.
19. Capacidade de engolir medicamentos orais

Critério de exclusão:

1. Diagnóstico de lipossarcoma bem diferenciado (WD) ou desdiferenciado (DD)
2. Qualquer sarcoma ósseo que não seja osteossarcoma, condrossarcoma convencional ou indiferenciado.
3. Tratamento prévio com um inibidor específico de CDK 4 ou CDK 6 - (como palbociclib, abemaciclib ou ribociclib).
4. Indivíduos que não se recuperaram (Critérios de Terminologia Comum para Eventos Adversos [CTCAE v5.0] Grau ≤1) dos efeitos agudos da quimioterapia (exceto alopecia residual ou neuropatia periférica de Grau 2) antes da inscrição, ou outra toxicidade ou doença médica preexistente grave condição(ões) (por exemplo, doença pulmonar intersticial, dispneia grave em repouso ou requerendo oxigenoterapia, história de ressecção cirúrgica importante envolvendo o estômago ou intestino delgado ou doença de Crohn preexistente ou colite ulcerativa ou uma condição crônica preexistente resultando em Grau 2 basal ou diarreia aguda) que, na opinião do PI local, deve impedir a participação neste estudo.
5. Sujeitos recebendo atualmente quaisquer outros agentes investigativos.
6. Tratamento atual em andamento com indutores ou inibidores fortes do Citocromo P450, família 3, subfamília A (CYP3A).
7. Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não limitada a, infecção bacteriana ativa ou contínua conhecida (requer antibióticos IV), infecção fúngica, infecção viral detectável (como HIV conhecido ou hepatite B ou C ativa) (testes de triagem não são necessários para inscrição), insuficiência cardíaca congestiva sintomática, angina pectoris instável, arritmia cardíaca (especificamente, fibrilação atrial ou arritmias ventriculares, exceto contrações ventriculares prematuras) ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.
8. O sujeito tem um histórico pessoal de qualquer uma das seguintes condições: síncope de etiologia cardiovascular, arritmia ventricular de origem patológica (incluindo, mas não limitado a, taquicardia ventricular e fibrilação ventricular) ou parada cardíaca súbita.
9. Mulheres grávidas e mulheres que estão amamentando.
10. Os indivíduos não devem ter evidências atuais de outra malignidade que requeira tratamento.
11. Indivíduos que receberam tratamento com vírus vivos atenuados dentro de 30 dias antes da confirmação de elegibilidade ou podem receber o tratamento durante a duração do estudo.