Abemaciclib voor bot- en wekedelensarcoom met wijziging van de cyclus van cycline-afhankelijke kinase (CDK)

Inclusiecriteria:

1. Diagnose van wekedelensarcoom of conventioneel chondrosarcoom, gededifferentieerd chondrosarcoom, osteosarcoom (zie uitsluitingscriteria hieronder)
2. Gemetastaseerde of lokaal gevorderde ziekte die inoperabel is

3. Er is geen limiet aan het aantal eerdere therapieën dat een proefpersoon kan hebben gehad, maar er moet aan de volgende vereisten worden voldaan:

   1. Conventioneel chondrosarcoom en laaggradig osteosarcoom: geen vereisten met betrekking tot eerdere therapie
   2. Osteosarcoom (hooggradig), gededifferentieerd chondrosarcoom: ten minste 1 eerdere chemotherapie met anthracycline, alleen of in combinatie, vereist als adjuvant, neoadjuvant of in de metastatische setting.
   3. Wekedelensarcoom: ten minste 1 regel systemische therapie, tenzij het sarcoomsubtype er een is waarvan algemeen wordt aangenomen dat het niet reageert op standaardchemotherapie.
4. Leeftijd ≥ 18 jaar.
5. Geef studiespecifieke geïnformeerde toestemming voorafgaand aan deelname aan de studie

6. Gedocumenteerde CDK-pathway-afwijking op een in de handel verkrijgbare mutatieprofileringstest (Foundation, Tempus xT, enz.), indien eerder uitgevoerd als onderdeel van routinematige/standaardzorg bij tumor (gemetastaseerd of primair), met ten minste een van de volgende (een en/of B)

   1. Amplificatie van cycline D1 (CCND1), cycline D2 (CCND2), cycline D3 (CCND3), cycline-afhankelijke kinase 4 (CDK4) en/of cycline-afhankelijke kinase 6 (CDK6)
   2. Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) homozygoot verlies
7. Rb-positief bevestigd door immunohistochemische testen van gearchiveerd tumorweefselspecimen (gemetastaseerde of primaire locatie), centraal uitgevoerd aan het Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratory.
8. Alle proefpersonen moeten een meetbare ziekte hebben zoals gedefinieerd door RECIST 1.1. (Zie RECIST 1.1-criteria in bijlage 10.
9. Proefpersonen moeten ook bewijs hebben van ziekteprogressie door RECIST 1.1 binnen 6 maanden na inschrijving, of een nieuwe diagnose binnen de laatste 6 maanden (zie criteria van stap 1 met betrekking tot eerdere therapielijnen).
10. Tussen de laatste dosis chemotherapie en inschrijving is een wash-outperiode van ten minste 21 dagen vereist.
11. Tussen het einde van de radiotherapie en de inschrijving is een wash-outperiode van ten minste 14 dagen vereist.
12. Ten minste 14 dagen na de operatie en afwezigheid van significante problemen met wondgenezing die een infectierisico zouden vormen.
13. Personen met hersenmetastasen die definitief zijn geopereerd of bestraald en 3 maanden klinisch stabiel zijn, komen in aanmerking.
14. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus 0 of 1

15. Adequate orgaan- en beenmergfunctie zoals hieronder gedefinieerd (ULN geeft institutionele bovengrens van normaal aan):

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L

    • Hemoglobine ≥ 8,0 g/dl

      A. Patiënten kunnen erytrocytentransfusies krijgen om dit hemoglobinegehalte te bereiken, naar goeddunken van de onderzoeker. De eerste behandeling mag niet eerder beginnen dan de dag na de erytrocytentransfusie.

    • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1,5 x 10^9/L
    • Bloedplaatjes ≥ 100 x 10^9/L

    • Totaal bilirubine ≤ 1,5 x ULN

      A. Patiënten met het syndroom van Gilbert met een totaal bilirubine ≤ 2,0 keer ULN en direct bilirubine binnen normale grenzen zijn toegestaan.

    • Aspartaataminotransferase (AST)(SGOT)/alanineaminotransferase (ALT)(SGPT) ≤ 3 x institutionele ULN
    • Nierfunctie (ten minste een van de volgende): geschatte creatinineklaring (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), geschatte glomerulaire filtratiesnelheid (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (MDRD of Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI)-formule), of werkelijke CrCl zoals bepaald door 24-uurs urineverzameling

16. Vrouwelijke proefpersonen moeten aan een van de volgende voorwaarden voldoen:

    • Postmenopauzaal gedurende ten minste één jaar vóór inschrijving, OF
    • Chirurgisch steriel (d.w.z. een hysterectomie of bilaterale ovariëctomie hebben ondergaan), OF

    • Als de proefpersoon in de vruchtbare leeftijd is (gedefinieerd als niet voldoen aan een van de bovenstaande twee criteria), moet hij binnen 21 dagen na inschrijving in stap 2 een negatieve serumzwangerschapstest hebben EN

      • Ga ermee akkoord om vanaf het moment van ondertekening van de formulier voor geïnformeerde toestemming tot 90 dagen na de laatste dosis onderzoeksmiddel, OF
      • Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)

17. Mannelijke proefpersonen, zelfs als ze chirurgisch zijn gesteriliseerd (d.w.z. status na vasectomie), moeten akkoord gaan met een van de volgende zaken:

    • Oefen effectieve barrière-anticonceptie gedurende de gehele studieperiode en gedurende 60 kalenderdagen na de laatste dosis studiemiddel, OF
    • Spreek af om echte onthouding te beoefenen wanneer dit in overeenstemming is met de geprefereerde en gebruikelijke levensstijl van het onderwerp. (Periodieke onthouding [bijv. kalender-, ovulatie-, symptothermische, post-ovulatiemethoden] en onthouding zijn geen aanvaardbare anticonceptiemethoden.)
18. Proefpersonen moeten door de lokale PI in staat worden geacht om aan het studieplan te voldoen.
19. Mogelijkheid om orale medicatie in te slikken

Uitsluitingscriteria:

1. Diagnose van goed gedifferentieerd (WD) of gededifferentieerd (DD) liposarcoom
2. Elk botsarcoom anders dan osteosarcoom, conventioneel of gededifferentieerd chondrosarcoom.
3. Voorafgaande behandeling met een specifieke CDK 4- of CDK 6-remmer (zoals palbociclib, abemaciclib of ribociclib).
4. Proefpersonen die niet zijn hersteld (Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE v5.0] graad ≤1) van de acute effecten van chemotherapie (behalve residuele alopecia of graad 2 perifere neuropathie) voorafgaand aan inschrijving, of andere toxiciteit of ernstige reeds bestaande medische aandoening(en) (bijvoorbeeld interstitiële longziekte, ernstige kortademigheid in rust of waarbij zuurstoftherapie nodig is, voorgeschiedenis van een grote chirurgische resectie waarbij de maag of dunne darm betrokken is, of reeds bestaande ziekte van Crohn of colitis ulcerosa of een reeds bestaande chronische aandoening die resulteerde in baseline Graad 2 of hogere diarree) die naar de mening van de PI van de locatie deelname aan dit onderzoek naar verwachting zal uitsluiten.
5. Onderwerpen die momenteel andere onderzoeksagenten ontvangen.
6. Huidige lopende behandeling met sterke cytochroom P450, familie 3, subfamilie A (CYP3A)-inductoren of -remmers.
7. Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, bekende aanhoudende of actieve bacteriële infectie (waarvoor IV-antibiotica nodig zijn), schimmelinfectie, detecteerbare virale infectie (zoals bekende HIV of actieve hepatitis B of C) (screeningstests zijn niet vereist voor inschrijving), symptomatisch congestief hartfalen, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen (in het bijzonder atriumfibrilleren of ventriculaire ritmestoornissen behalve ventriculaire premature contracties), of psychiatrische aandoeningen/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.
8. De patiënt heeft een persoonlijke geschiedenis van een van de volgende aandoeningen: syncope van cardiovasculaire etiologie, ventriculaire aritmie van pathologische oorsprong (inclusief, maar niet beperkt tot, ventriculaire tachycardie en ventrikelfibrillatie), of plotselinge hartstilstand.
9. Zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven.
10. Proefpersonen mogen geen actueel bewijs hebben van een andere maligniteit die behandeling vereist.
11. Proefpersonen die binnen 30 dagen voorafgaand aan de bevestiging van geschiktheid zijn behandeld met levende verzwakte virussen of die de behandeling zouden kunnen krijgen tijdens de duur van het onderzoek.