Abemasiklib luu- ja pehmytkudossarkoomaan sykliinistä riippuvaisen kinaasireitin (CDK) muutoksen kanssa

Sisällyttämiskriteerit:

1. Pehmytkudossarkooman tai tavanomaisen kondrosarkooman, erilaistuneen kondrosarkooman, osteosarkooman diagnoosi (katso poissulkemiskriteerit alla)
2. Metastaattinen tai paikallisesti edennyt sairaus, jota ei voida leikata

3. Kohdehenkilön aikaisempien hoitojen määrää ei ole rajoitettu, mutta seuraavat vaatimukset on täytettävä:

   1. Perinteinen kondrosarkooma ja matala-asteinen osteosarkooma: Ei vaatimuksia aikaisemmasta hoidosta
   2. Osteosarkooma (korkea-aste), erilaistumaton kondrosarkooma: vähintään 1 aikaisempi antrasykliinikemoterapia, yksin tai yhdistelmänä, vaaditaan joko adjuvanttina, neoadjuvanttina tai metastaattisissa olosuhteissa.
   3. Pehmytkudossarkooma: vähintään yksi systeeminen hoitolinja, ellei sarkooman alatyyppi ole sellainen, jonka ei yleensä katsota reagoivan tavalliseen kemoterapiaan.
4. Ikä ≥ 18 vuotta.
5. Anna tutkimuskohtainen tietoinen suostumus ennen tutkimukseen tuloa

6. Dokumentoitu CDK-reitin poikkeavuus kaupallisesti saatavalla mutaatioprofilointitestillä (Foundation, Tempus xT jne.), jos se on suoritettu aiemmin osana rutiini-/standardihoitoa kasvaimelle (metastaattinen tai primaarinen), jolla on vähintään yksi seuraavista (a ja/tai b)

   1. Sykliini D1 (CCND1), sykliini D2 (CCND2), sykliini D3 (CCND3), sykliiniriippuvainen kinaasi 4 (CDK4) ja/tai sykliiniriippuvainen kinaasi 6 (CDK6) monistus
   2. Cyclin Dependent Kinase Inhibitor 2A (CDKN2A) homotsygoottinen menetys
7. Rb-positiivinen vahvistettu immunohistokemiallisella testauksella arkistoidusta kasvainkudosnäytteestä (metastaattinen tai primaarinen kohta), joka suoritettiin keskitetysti Medical College of Wisconsin Precision Medicine Laboratoryssa.
8. Kaikilla koehenkilöillä on oltava mitattavissa oleva sairaus RECIST 1.1:n määrittelemällä tavalla. (Katso RECIST 1.1 -kriteerit liitteessä 10.
9. Koehenkilöillä on myös oltava näyttöä taudin etenemisestä RECIST 1.1:n mukaan 6 kuukauden sisällä ilmoittautumisesta tai äskettäin diagnosoitu viimeisten 6 kuukauden aikana (katso aiempien hoitolinjojen vaiheen 1 kriteerit).
10. Viimeisen kemoterapia-annoksen ja rekisteröinnin välillä vaaditaan vähintään 21 päivän poistumisjakso.
11. Vähintään 14 päivän huuhtoutumisjakso vaaditaan sädehoidon päättymisen ja rekisteröinnin välillä.
12. Vähintään 14 päivää leikkauksen jälkeen, eikä merkittäviä haavan paranemisongelmia, jotka aiheuttaisivat infektioriskin, puuttuminen.
13. Potilaat, joilla on aivometastaaseja ja joita on hoidettu lopullisella leikkauksella tai säteilyllä ja jotka ovat olleet kliinisesti stabiileja 3 kuukauden ajan, ovat kelvollisia.
14. Eastern Cooperative Oncology Groupin (ECOG) suorituskykytila ​​0 tai 1

15. Riittävä elinten ja ytimen toiminta, kuten alla on määritelty (ULN osoittaa laitoksen normaalin ylärajan):

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l

    • Hemoglobiini ≥ 8,0 g/dl

      a. Potilaat voivat saada erytrosyyttisiirtoja tämän hemoglobiinitason saavuttamiseksi tutkijan harkinnan mukaan. Aloitushoitoa ei saa aloittaa aikaisintaan punasolusiirron jälkeisenä päivänä.

    • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1,5 x 10^9/l
    • Verihiutaleet ≥ 100 x 10^9/l

    • Kokonaisbilirubiini ≤ 1,5 x ULN

      a. Gilbertin oireyhtymää sairastavat potilaat, joiden kokonaisbilirubiini on ≤ 2,0 kertaa ULN ja joiden bilirubiini on suorassa normaalirajoissa, ovat sallittuja.

    • Aspartaattiaminotransferaasi (AST) (SGOT)/alaniiniaminotransferaasi (ALT) (SGPT) ≤ 3 x laitoksen ULN
    • Munuaisten toiminta (ainakin yksi seuraavista): Arvioitu kreatiniinipuhdistuma (CrCl) ≥ 30 ml/min (Cockcroft-Gault), arvioitu glomerulussuodatusnopeus (eGFR) ≥ 30 ml/min/1,73 m^2 (MDRD tai Chronic Kidney Disease Epidemiology Collaboration (CKD-EPI) -kaava) tai todellinen CrCl määritettynä 24 tunnin virtsankeräyksellä

16. Naisoppiaineiden on täytettävä jokin seuraavista:

    • Postmenopausaalinen vähintään vuosi ennen ilmoittautumista, TAI
    • Kirurgisesti steriili (esim. jolle on tehty kohdun tai molemminpuolinen munanpoisto), TAI

    • Jos tutkittava on hedelmällisessä iässä (määritelty siten, että se ei täytä kumpaakaan yllä olevista kriteereistä), hänellä on oltava negatiivinen seerumin raskaustesti 21 päivän kuluessa vaiheeseen 2 ilmoittautumisesta JA

      • Sovi käyttämään kahta hyväksyttävää ehkäisymenetelmää (yhdistelmämenetelmät edellyttävät kahden seuraavista: pallea spermisidillä, kohdunkaulan korkki spermisidillä, ehkäisysieni, miehen tai naisen kondomi, johon on lisätty siittiöitä tappavaa ainetta, hormonaalinen ehkäisy) sopimuksen allekirjoittamisesta lähtien. tietoinen suostumuslomake 90 päivän kuluessa viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen, TAI
      • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet ja ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)

17. Miespuolisten koehenkilöiden, vaikka ne olisi steriloitu kirurgisesti (eli tila vasektomian jälkeen), on hyväksyttävä yksi seuraavista:

    • Käytä tehokasta esteehkäisyä koko tutkimusjakson ajan ja 60 kalenteripäivää viimeisen tutkimusaineen annoksen jälkeen, TAI
    • Suostu harjoittelemaan todellista pidättymistä, kun se on sopusoinnussa kohteen suosiman ja tavanomaisen elämäntavan kanssa. (Säännöllinen raittius [esim. kalenteri, ovulaatio, oireet, ovulaation jälkeiset menetelmät] ja vieroitus eivät ole hyväksyttäviä ehkäisymenetelmiä.)
18. Paikallisen PI:n on katsottava koehenkilöiden pystyvän noudattamaan opintosuunnitelmaa.
19. Kyky niellä suun kautta otettavia lääkkeitä

Poissulkemiskriteerit:

1. Hyvin erilaistuneen (WD) tai erilaistumattoman (DD) liposarkooman diagnoosi
2. Mikä tahansa muu luusarkooma kuin osteosarkooma, tavanomainen tai erilaistumaton kondrosarkooma.
3. Aiempi hoito tietyllä CDK 4- tai CDK 6 -estäjällä (kuten palbociclib, abemaciclib tai ribociclib).
4. Potilaat, jotka eivät ole toipuneet (haittatapahtumien yleiset terminologiakriteerit [CTCAE v5.0] aste ≤1) kemoterapian akuuteista vaikutuksista (paitsi jäännösalopesiaa tai asteen 2 perifeeristä neuropatiaa) ennen osallistumistaan ​​tai muusta toksisuudesta tai vakavasta lääketieteellisestä sairaudesta tila(t) (esimerkiksi interstitiaalinen keuhkosairaus, vaikea hengenahdistus levossa tai happihoitoa vaativa, laaja mahalaukun tai ohutsuolen kirurginen resektio tai aiempi Crohnin tauti tai haavainen paksusuolitulehdus tai krooninen sairaus, joka johtaa lähtötilanteeseen 2. tai korkeampi ripuli), jonka sivuston PI:n mukaan odotetaan estävän osallistumisen tähän tutkimukseen.
5. Koehenkilöt, jotka saavat tällä hetkellä muita tutkimusaineita.
6. Meneillään oleva hoito vahvoilla sytokromi P450, perhe 3, alaperhe A (CYP3A) indusoijat tai estäjät.
7. Hallitsematon väliaikainen sairaus, mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, tunnettu meneillään oleva tai aktiivinen bakteeri-infektio (vaatii IV-antibiootteja), sieni-infektio, havaittavissa oleva virusinfektio (kuten tunnettu HIV tai aktiivinen hepatiitti B tai C) (seulontatestejä ei vaadita ilmoittautumiseen), oireinen kongestiivinen sydämen vajaatoiminta, epästabiili angina pectoris, sydämen rytmihäiriö (erityisesti eteisvärinä tai kammiorytmihäiriöt paitsi kammioiden ennenaikaiset supistukset) tai psykiatriset sairaudet/sosiaaliset tilanteet, jotka rajoittaisivat tutkimusvaatimusten noudattamista.
8. Tutkittavalla on henkilökohtainen historia jokin seuraavista tiloista: sydän- ja verisuoniperäinen pyörtyminen, patologista alkuperää oleva kammiorytmi (mukaan lukien, mutta ei rajoittuen, kammiotakykardia ja kammiovärinä) tai äkillinen sydämenpysähdys.
9. Raskaana olevat ja imettävät naiset.
10. Koehenkilöillä ei saa olla nykyistä näyttöä toisesta hoitoa vaativasta pahanlaatuisesta kasvaimesta.
11. Koehenkilöt, jotka saivat hoitoa elävillä heikennetyillä viruksilla 30 päivän kuluessa ennen kelpoisuuden vahvistamista tai jotka saattavat saada hoitoa koko tutkimuksen ajan.